Факультет

Студентам

Посетителям

Неклональное происхождение иммунной системы

Если эффекторные механизмы, используемые современными позвоночными, возникли из примитивных иммунных систем, в которых еще не было генных семейств для перестраивающихся рецепторов, позволяющих клональную селекцию, то как тогда эффекторные функции регулировались в примитивных организмах?

Наиболее вероятно, что примитивные эффекторные клетки имеют рецепторы, способные распознавать определенные молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами, паттерны, которых нет в организме хозяина. Я называю эти рецепторы рецепторами паттерн-распознавания. В этом разделе я буду доказывать, что паттерн-распознающие рецепторы по-прежнему являются существенной частью иммунной системы позвоночных. Но в связи с тем, что они не образуются на лимфоцитах клонально, они не формируют иммунологической памяти, что служит отличительной чертой специфического иммунного ответа. Возможными примерами паттерн-распознающих рецепторов были бы неизвестные рецепторы, которые позволяют NK-клеткам сделать выбор клетки-мишени, антиген-презентирующие клеточные рецепторы, на которые в результате действия адъювантов поступает «сигнал 2», и многие молекулы неизвестной специфичности на поверхности Т-клеток, «сшивание» которых может вызвать активацию Т-клеток.

Я утверждаю, что эти системы паттерн-распознавания активировали эффекторные механизмы примитивных иммунных систем еще до того, как образовались семейства перестраивающихся генов рецепторов, и что эти механизмы продолжают участвовать в защите организма и сегодня. В рамках теории клональной селекции иммунитета этим поверхностным рецепторам на Т-клетках не отводится роли в запуске или осуществлении иммунного ответа. Однако я полагаю, что мы находимся на пороге новой революции иммунологических концепций, в ходе которой мы узнаем, что эти молекулы на поверхности Т-клеток представляют собой первичные распознающие блоки иммунной системы. Хотя они не клональны, они могут активировать Т-клетку в результате кросс-сшивки лигандом. Было выдвинуто предположение, что одна из таких структур, CD43, может распознавать углеводы бактерий, представленные на поверхности специфичной В-клетки, и давать возможность любой Т-клетке оказать «помощь» специфичной для углевода В-клетке запуском секреции лимфокинов (Rosen, 1989).

Такое объяснение имеет три аспекта. Во-первых, оно приписывает постулируемую функцию многим сигнальным молекулам, найденным на поверхности Т-клетки. Во-вторых, оно предлагает механизм для объяснения эволюции иммунной системы, согласно которому специфическое распознавание антигена клональными рецепторами, закодированными перестраивающимися генетическими сегментами, представляет собой более позднее дополнение к уже хорошо развитой системе паттерн-распознавания, осуществляемой неклональными рецепторами, каждый из которых закодирован единственным неперестраивающимся геном. В-третьих, оно привлекает внимание к определенному виду лигандов для этих рецепторов.

Какой тип лигандов или паттернов должны распознавать неклональные рецепторы? Я нахожу вероятным, что такие рецепторы распознают общие структурные «мотивы» в молекулах, найденных у многих микроорганизмов (но не у многоклеточных, у которых соответствующая система защиты и возникла). Распознавание таких структурных особенностей способствует эволюционному отбору тех рецепторов, которые могут эффективно отличать «свое» от «чужого». Распознаваемый паттерн должен быть продуктом сложных и незаменимых для микроорганизма энзиматических реакций. Сложные углеводы или липополисахариды являются вероятными лигандами распознавания.

Этот тип ответа не приводит к клональной экспансии и поэтому не может обеспечить иммунологическую память. В — ответ на специфический лиганд, узнаваемый клональным рецептором, который кодируется перестраивающимися рецепторными генами, вызывает специфический ответ, клональную экспансию и иммунологическую память, если есть соответствующая костимуляторная активность. Оба вида ответа (Б и В) могут быть важны для иммунной защиты структурами должны накопить множественные мутации и обеспечить существенный эволюционный сдвиг, в отличие от белков, узнаваемых Т-клеточным рецептором как комплекс пептида с МНС. Предположительно, в ходе эволюции рецепторы достигли «равновесия» с микробами на той стадии, когда возможности дальнейших изменений микроорганизмов существенно снизились. Такая форма дискриминации «свое — чужое» может найти отражение и у NK-клеток: недавно было доложено, что эти клетки могут напрямую убивать многие виды бактерий (Garcia-Penarrubia et al., 1989). В этой связи интересно, что клонированные линии цитолитических Т-клеток часто приобретают фенотипические черты NK-клеток; надо иметь в виду близкое эволюционное родство этих двух типов клеток.

Наконец, стоит отметить, что эта неклональная форма иммунитета может быть предпочтительней клональной селекции у небольших организмов, имеющих лишь ограниченное число клеток для осуществления иммунного ответа. У небольших организмов наличие огромного репертуара клональных рецепторов на малом числе клеток может привести к значительным «брешам» или дефектам в способности распознавания. Этой трудности можно избежать, если все иммунокомпетентные клетки организма распознают главные паттерны на патогенах. Недостаток неклонального ответа состоит в том, что паттерн-распознающие рецепторы не отличают одну форму «чужого» от другой и, таким образом, не могут проявить клональный отбор или вызвать его наиболее важное следствие — иммунологическую память.

Хорошо известный ответ В-клеток на поликлональные активаторы, такие как липополисахарид, предположительно является результатом действия неклональных паттерн-распознающих рецепторов на В-клетках. Такие иммунные реакции были охарактеризованы в докладе, представленном Гораном Молером (G. Moller, 1976) на симпозиуме в Колд Спринг Харборе в 1976 г. Моллер описал, как такая реакция может запустить специфический антительный ответ против бактерий. По-видимому, иммунная система возникла как набор эффекторных клеток, несущих множественные уникальные рецепторы, отличающие «свое» от «микробного чужого» за счет распознавания паттернов, найденных исключительно на микроорганизмах. В некоторых случаях клетки с такими свойствами сохранились в иммунных системах современных позвоночных. Действие NK-клеток или поглощение макрофагами определенных микроорганизмов показывает, что «микробное чужое» может быть распознано и уничтожено клетками, на которых нет клональных рецепторов. Я утверждаю, что большая часть или все клетки иммунной системы сохранили эту способность, но она обычно находится в тени более драматичных реакций, запускаемых через клональные рецепторы на тех же клетках. Такая интерпретация позволяет объяснить эволюцию сложной иммунной системы позвоночных, а также присутствие большого числа молекул с неизвестными функциями на поверхности лимфоцитов. Экспериментальной проверки для этой гипотезы пока не было сделано.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: