Факультет

Студентам

Посетителям

Стратегии иммунного распознавания во врожденном иммунитете

Приобретенный иммунитет имеется только у очень небольшой доли — 1.5-2% всех живых организмов, но поскольку он есть у человека, то ему традиционно и отводилась главная роль в изучении иммунологии.

Между врожденным и приобретенным иммунитетом есть много принципиальных различий, первое и центральное из которых связано с разными стратегиями распознавания соответствующими клеточными рецепторами. Второе существенное различие заключается в распределении этих двух типов иммунных систем в мире живых существ: врожденный иммунитет универсален и найден у всех организмов, а приобретенный (адаптивный) иммунитет существует только у высших позвоночных (считается, что он в эволюции впервые возник у челюстных позвоночных). Третьей чертой можно считать быстроту иммунного ответа. Так, система врожденного иммунитета реагирует на внедрение патогена за часы или даже минуты, но она не обладает иммунологической памятью. Для ответа адаптивной системы нужны дни или недели, причем клональный принцип селекции позволяет адаптивной ветви иммунитета создать и сохранить клетки иммунологической памяти, которые существенно увеличивают быстроту и эффективность ответа при повторной встрече с тем же патогеном.

Поэтому иммунологическую память можно считать четвертым кардинальным отличием двух ветвей иммунитета.

Врожденное иммунное распознавание, которое есть у всех организмов — и у животных, и у растений, — полностью основано на неклональных рецепторах (сенсорах), которые запрограммированы в геноме. Из-за ограниченности размера генома и общего числа генов количество таких рецепторов сильно ограничено. Поэтому рецепторы, которые участвуют во врожденном иммунном распознавании, отбирались в эволюции с таким «расчетом», чтобы оказаться специфичными к микробным мишеням («паттернам»), которые инвариантны и консервативны для целого класса микробов.

Рассмотрим подробнее пример уже упоминавшегося липополисахарида (ЛПС, или бактериального эндотоксина), являющегося инвариантным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий. ЛПС распознается одним конкретным рецепторным комплексом врожденного иммунитета, сигнальный компонент которого называется TLR-4. Хотя различных форм ЛПС много и разные штаммы бактерий различаются в деталях химической структуры ЛПС, но та часть структуры, которая распознается иммунными рецепторами и называется Lipid А, — инвариантна для грамотрицательных бактерий. Таким образом, продукт одного гена, один рецептор (действующий вместе с дополнительными адаптерными белками) может распознать химическое «микробное чужое» (что Джейнуэй и назвал «паттерном»), характерное для всех грамотрицательных бактерий. Разумеется, такой химический паттерн отсутствует в клетках организма-хозяина, так как распознавание нацелено на продукты, уникальные для микробов.

С другой стороны, отличительной чертой адаптивной иммунной системы являются соматические формы генерирования разнообразия клональных иммунных рецепторов с помощью рекомбинации или генной конверсии. У приобретенного иммунного ответа стратегия распознавания заключается в том, чтобы заранее создать как можно больше случайных специфичностей — как для В-клеточных, так и Т-клеточных рецепторов. Разнообразие (репертуар) включает сотни тысяч или даже миллионы вариантов и создается в онтогенезе, в специализированных клетках иммунной системы, за счет случайной рекомбинации ключевых компонентов на уровне ДНК (генов иммуноглобулинов — в случае В-клеток, генов Т-клеточных рецепторов – в случае Т-клеток). Фундаментальный аспект такого способа генерирования рецепторов заключается в том, что каждый рецептор имеет случайную специфичность (это включая и те рецепторы, которые не могут быть использованы), а нужные для организма специфичности могут быть затем отобраны в онтогенезе. Тем самым обеспечивается механизм, по которому иммунная система узнает «измененное свое» (или «чужое в контексте своего» — например, так рецептор Т-клеток узнает вирусный пептид в комплексе с собственными молекулами главного комплекса гистосовместимости) или напрямую узнает антиген рецептором В-клеток (растворимую форму которого представляют собой антитела).

Считается, что адаптивный, или приобретенный, иммунитет возник после попадания в геном челюстных позвоночных новых генов какого-то древнего патогена, кодирующих ферменты рекомбинации RAG-1 и RAG-2 (recombination activating genes).

Есть еще одна стратегия распознавания, используемая во врожденном иммунитете: «отсутствие своего». Она характерна для NK-клеток, лимфоцитоподобных цитотоксических клеток, способных убивать определенные клетки-мишени, не повреждая при этом нормальные (неинфицированные или трансформированные) клетки. После заражения вирусом или при злокачественной трансформации ранее нечувствительные клетки могут стать мишенями для NK-клеток. Шведским ученым К. Шарре было предположено распознавание по принципу «отсутствия своего», постулирующее, что NK — клетки не убивают нормальные клетки потому, что последние экспрессируют какой-то «свой» поверхностный маркер («молекулярный пароль»). Предполагалось, что этот маркер распознается рецептором (тогда еще неизвестным) NK-клетки и посылает ей ингибирующий сигнал.

Интересно, что исторически первым примером «молекулярного пароля» для NK-клеток стали молекулы МНС первого класса, т. е. молекулы, критическим образом вовлеченные в иммунное распознавание адаптивной ветвью иммунитета.

Стратегия распознавания «отсутствие своего» используется не только NK-клетками. Например, в альтернативном пути активации комплемента так же распознается отсутствие собственных молекулярных маркеров. Другими словами, некоторое подмножество генов в организме хозяина кодирует сигналы, которые функционируют как молекулярные пароли, причем только наши собственные клетки знают этот пароль, поэтому он их и защищает. Примеры изменений, которые могут привести к превращению клетки в мишень для NK-клеток — это вирусная инфекция или злокачественная трансформация. На уровне внутриклеточной сигнализации (об этом подробнее — далее) внутри NK-клетки устанавливается баланс между двумя противоположными сигналами, идущими от активирующих и ингибирующих рецепторов. После трансформации или вирусного заражения баланс суммарного действия двух видов рецепторов смещается в сторону активации, и NK-клетка отвечает на это изменение тем, что образует контакт с клеткой-мишенью и уничтожает се с помощью перфорина и особых протеаз — грэнзимов.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: