Факультет

Студентам

Посетителям

Рецепторы хемотактических цитокинов (хемокинов)

Этот важнейший класс рецепторов регулирует миграцию многих типов клеток, в том числе и клеток, регулирующих врожденный иммунитет и осуществляющих эффекторные функции.

Структура и механизм передачи сигнала в этих рецепторах очень древний и реализуется как в системах движения микроорганизмов, так и при фотосинтезе. Это — так называемые родопсинподобные рецепторы, 7 раз пронизывающие клеточную мембрану и сигналящие через G-белки, которые рекрутируются и активируются цитоплазматическими доменами рецепторов после конформационых изменений, вызванных связыванием лиганда. В отличие от большинства рассмотренных выше семейств рецепторов, рецепторы хемокинов не передают транскрипционного сигнала, а через ГТФазы сигналят на систему цитоскелета, перестройки которого и ответственны за поляризацию клетки и за появление способности «ползти» в направлении градиента концентрации хемокина. Другие сигнальные каскады от этих рецепторов задействуют фосфолипазу С (PLC), которая в итоге активирует МАР-киназы и РКС. Хсмокиновых рецепторов очень много (около 20), а хемокинов — еще больше (более 100). С помощью переключения экспрессии хемокиновых рецепторов осуществляются такие важнейшие процессы врожденного иммунитета, как привлечение нейтрофилов и моноцитов в очаг первичной инфекции или миграция дендритных клеток во вторичные лимфодные органы для встречи с Т-клетками, причем вероятность этого события многократно усиливается тем, что и Т-клетки, и дендритные клетки на определенном этапе экспрессируют один и тот же вид рецепторов.

Кроме хемокинов, отвечающих за миграцию клеток в ходе иммунного ответа, в частности при инфекции, существуют гомеостатические хемокины, обеспечивающие регулируемое наполнение лимфоидных органов клетками иммунной системы.

Врожденная иммунная система возникла не в результате какого-то одного события (к которому можно отнести захват RAG-генов в случае адаптивной иммунной системы), а сформировалась «по частям», в результате многих шагов эволюции. Поэтому некоторые механизмы врожденного иммунитета — очень древние, они существовали с самого начала эволюции многоклеточных организмов, другие — возникли относительно недавно и существуют только у позвоночных. Часть защитных механизмов зависит от экспрессии «защитных» генов, которые включаются как результат передачи сигналов от паттерн-распознающих рецепторов. Другие механизмы не требуют экспрессии новых генов.

Для защиты от бактериальных и грибковых патогенов у всех позвоночных имеется система фагоцитов, представленная макрофагами и нейтрофилами (их во времена Мечникова называли «микрофагами»), у которых имеется несколько систем антибактериальной защиты. Во-первых, они фагоцитируют патогены (в частности, с помощью опсонизации), а затем разрушают их в своих лизосомах. Арсенал бактерицидных факторов у фагоцитов очень велик. К ним относятся белки, находящиеся в гранулах нейтрофилов и интерферирующие с размножением бактерий (например, конкурируя за существенные кофакторы, как это делает лактоферин или NRAMP), или ферменты, прямо разрушающие бактериальную клетку: лизоцим, различные протеазы (эластаза, катепсины и др.), белок BPI, вызывающий проницаемость бактериальной стенки, и др. Кроме того, у всех многоклеточных имеются бактерицидные пептиды, такие как дефензины или кателицидины. Все эти факторы активны при низких pH, характерных для фаголизосом. Дополнительными мощными факторами бактерицидности являются активные формы кислорода (продуцируемые за счет действия системы фагоцитарной или NADPH оксидазы) и оксид азота.

Для защиты от вирусных инфекций используются NK-клетки, а также интерфероны I типа (ИФН а и р), продуцируемые многими видами клеток, в первую очередь, плазмацитоидными дендритными клетками. Центральный представитель интерферонов I типа, ИФН р, кодируется геном первичного ответа. После активации интерферон Р сскретируется, и уже в клетках, экспрессирующих высокоаффинные рецепторы, индуцируется продукция интерферона а. Эффекторные механизмы действия этих интерферонов на вирусы состоят, во-первых, в блокировке трансляции, что должно предотвратить экспрессию вирусных белков, и, во-вторых, в деградации вирусной РНК за счет активации специальной РНКазы — RNAse L, причем медиатором этой активации является 2 -5 — олигоаденилатсинтстаза. Блокировка трансляции осуществляется за счет фосфорилирования факторов инициации трансляции специальной белок-киназой PKR. Считается, что гены, кодирующие киназу и олигоаденилат синтетазу, находятся под транскрипционным контролем интерферонов I типа. В результате образуются неактивные предшественники этих ферментов. Их окончательная активация происходит под воздействием дсРНК-вируса. Противовирусное действие интерферонов I типа также может привести к программированной гибели зараженной клетки.

Интерфероны I типа вносят вклад и в активацию NK-клеток, которые осуществляют другой набор эффекторных функций против клеток, зараженных вирусом. В частности, NK-клетки производят интерферон у, важнейший иммунорегуляторный цитокин.

При выполнении некоторых условий, в частности отсутствия или сильно сниженной экспрессии молекул МНС класса I, NK клетки способны убить зараженную вирусом клетку за счет системы перфорина и специальных протеаз — грэнзимов. Точно такие же молекулярные эффекторные механизмы используют цитолитические Т-лимфоциты (см. статью Ч. Джсйнуэя в Приложении).

Для защиты от паразитарных инфекций (в частности, от многоклеточных паразитов) эозинофилы, базофилы и тучные клетки (последние не специализированы только против паразитарных инфекций и задействованы также и в антибактериальной защите) используют механизм внеклеточного цитолиза, в частности за счет гранул, выбрасываемых эозинофилами. Эти гранулы содержат несколько активных белков, повреждающих клетки макропаразитов.

Из гуморальных эффекторных факторов врожденного иммунитета следует назвать систему комплемента, которая сама может эффективно повредить или разрушить бактериальные патогены. Гуморальные факторы также способствуют опсонизации патогенов и более эффективному фагоцитозу. В наиболее простом варианте фагоцит использует свои рецепторы, которые напрямую распознают бактерию, и фагоцитирует ее. Вторая форма фагоцитоза основана на опсонизации патогена — у макрофагов и нейтрофилов есть рецепторы, которые распознают белки (опсонины), производимые организмом-хозяином, а уже эти белки специфично связываются с патогеном. Один из самых известных опсонинов — СЗ-компонент комплемента, основная функция которого — опсонизация, а вторая функция — запуск каскада для лизиса бактериальных клеток.

Известны три пути активации комплемента: классический, который активируется антителами; альтернативный, который активируется спонтанно (причем на поверхности собственных клеток последующие этапы активации «по умолчанию» блокируются, а на поверхности микробных клеток развивается весь каскад); и третий — лектиновый. Именно этот путь активируется одним из коллектинов — маннан-связывающим белком (МВР), который может связываться с поверхностью микробных клеток и активировать комплемент, а с другой стороны — участвовать в опсонизации.

Многие белки, которые участвуют в опсонизации, являются компонентами так называемого «ответа острой фазы» — особой формы реакции организма на инфекцию. Механизм запуска острой фазы связан с системными эффектами ИЛ-1 и ИЛ-6, которые, действуя на гепатоциты, вызывают в них сильнейшую индукцию экспрессии генов, которые и кодируют белки острой фазы. Концентрация в крови белков острой фазы, которые участвуют в разных аспектах защиты организма от инфекции, может повыситься в тысячи раз. Основные компоненты этой реакции — это коллектииы и некоторые другие белки, которые, связываясь с микробами, либо напрямую их убивают, либо помогают их фагоцитировать, либо активируют комплемент.

Регуляция врожденного иммунитета в значительной степени осуществляется с помощью цитокинов. Например, для фагоцитов и вообще для миелоидных клеток, одним из самых главных регуляторов является интерферону.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: