Факультет

Студентам

Посетителям

Как возникло иммунологическое распознавание?

Я изложил свои соображения о дискриминации «свое — чужое» примитивными паттерн-распознающими рецепторами на лимфоцитах и антиген-презентирующих клетках.

Я привел свидетельства в пользу того, что эти рецепторы все еще находятся на лимфоцитах и антиген-презентирующих клетках, которые мы изучаем сегодня, — у мышей, крыс, кур, человека и других видов. Более того, условие того, что для активации лимфоцитов они должны получить два сигнала, вероятно уже присутствует в этой примитивной системе. Однако у иммунной системы, основанной только на паттерн-распознавании, имеются серьезные ограничения. Во-первых, при возникновении нового микробного «паттерна» требуется новый рецептор. Во-вторых, общее число различных рецепторов, которые одна клетка может экспрессировать, ограничено. В-третьих, и это, возможно, самое главное, такая система не позволяет развиться иммунологической памяти. Таким образом, предыдущий опыт встречи с инфекционным агентом не обеспечивает защиты при реинфекции.

Истинная революция в иммунитете произошла тогда, когда у клеток иммунной системы возникла способность к синтезу клональных, высоковариабельных рецепторов за счет аранжировки генных сегментов. Во-первых, возникла возможность обеспечить точной дискриминацией «свое — чужое» распознавание любых молекул, а не только доминантных микробных паттернов. Во-вторых, любой новый паттерн мог бы быть немедленно распознан клетками хозяина в силу разнообразия рецепторов, образованных за счет генетических процессов в соматических клетках. В-третьих, благодаря клональным рецепторам иммунологическая память стала возможной, что позволяет быстрее и эффективнее избавляться от инфекционного агента при повторном заражении. Мне представляется маловероятным, что все семь известных семейств перестраивающихся генов возникли одновременно. Наоборот, я бы предположил поэтапную эволюцию иммунологического распознавания.

Во-первых, как было сказано выше, клетки, несущие неклональные паттерн-распознающие рецепторы, отбирались по стандартным законам эволюции. Организмы, у которых возникла способность распознавать и уничтожать патогенный микроб, выжили, в то время как те, которые не смогли этого сделать, были утрачены. Из-за этого и возникла множественность паттерн-распознающих рецепторов и эффекторных механизмов, которые сохранились у наших лимфоцитов. Все эти рецепторно-лигандные системы еще предстоит изучить. Хотя некоторые молекулы на поверхности Т-клеток со свойствами рецепторов, например CD2 (см. Dustin et al.; Brown et al.; Reinherz et al.; все в этом томе), узнают собственные лиганды и вовлечены в межклеточные контакты, многие из них могут также узнавать и экзогенные лиганды.

Во-вторых, возможно существование механизмов для более эффективного использования генетической информации. Пример тому — CD45, молекула, внеклеточный домен которой кодируется несколькими экзонами, причем за счет дифференциального сплайсинга могут образовываться по меньшей мере восемь вариантов внеклеточной части рецептора, которые присоединены к инвариантному цитоплазматическому домену, способному передавать сигнал через тирозиновую фосфатазу. Лиганд для CD45 в настоящий момент не известен.

Система у/5 Т-клеточных рецепторов обладает рядом характеристик, позволяющих предположить, что она была первой системой перестраивающихся рецепторов, возникших в эволюции (Janeway et al., 1988а). У нее уже имеется сложность, обнаруженная и у остальных семейств рецепторов, но она представлена наименьшим числом генных сегментов. Клетки, несущие высокорсстриктированныс формы этого рецептора, доминируют в различных эпителиях (см. Tonegawa et al., этот том) — основного типа ткани примитивных многоклеточных организмов. По-видимому, эта система относится к определенному типу паттерн-распознающих рецепторов, причем сейчас доминирует идея о распознавании ими консервативных бактериальных белков, таких как белки теплового шока (Holoshitz et al., 1989; Janis et al., 1989; O’Brien et al., 1989). Тем не менее эти клетки имеют общую с Т-клетками способность узнавать молекулы МНС, способность убивать и секретировать цитокины (Matis et al., 1987; Bonneville et al., 1989). Определение лигандной специфичности различных у/5-рсцспторов имеет высокий приоритет для будущих исследований.

Рецепторы Т-клеток, вероятно, возникли прямо из у/5- рецепторов; на это указывает близкое хромосомное родство а и 5 генных кластеров у мышей и человека. Эти рецепторы доминируют во внутренней среде организма, где они распознают и дискриминируют кажущееся бесконечным разнообразие антигенов в форме комплекса пептид — собственный МНС. Эти системы в деталях описаны в настоящем томе.

Антитела могли возникнуть последними, поскольку они найдены у всех современных позвоночных, но возникли вскоре после Т-клеточных рецепторов. У молекул антител есть дополнительные специализации: способность быть как поверхностными рецепторами, так и растворимымии молекулами, бивалентность, наличие изотипов и механизмы внесения соматических мутаций — все это предполагает дальнейшую специализацию этих молекул и кодирующих их генов. Более того, продукция антител к большинству антигенов в сильной степени зависит от функции Т-клеток.

Итак, перестраивающиеся, клональные, антиген-специфичные рецепторы, которые отличают не только «свое» от «чужого», но и «чужое А» от «чужого В», по-видимому, возникли на поздних стадиях эволюции. Такие рецепторы обеспечивают исключительную специфичность для примитивной, но, тем не менее, достаточно сложной системы эффекторных клеток, несущих множество уникальных паттерн-распознающих рецепторов, которые сами обеспечивают иной механизм дискриминации «свое — чужое» иммунологически компетентным клеткам. Эта ранняя система сохранилась до сегодняшнего дня и объясняет многие свойства иммунной системы: одним из таких важных свойств является условие индуцированного сигнала 2 для активации Т — и В-клеток. Триггером второго сигнала обычно является микробный продукт, который обеспечивает иммунолог, изучающий ответ на антиген Ландштайнсра, в форме бактериального компонента того адъюванта, который он выбрал. Принципиальное следствие из такой интерпретации состоит в том, что дискриминация «свое — чужое» может происходить без клональной селекции. Она предполагает, что система посредством паттерн-распознающих рецепторов преимущественно отличает «микробное чужое» от «неинфекционного своего».

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: