Факультет

Студентам

Посетителям

Сигналы активации лимфоцитов: за рамками клональной селекции

Сегодня известно, что все типы активации лимфоцитов зависят от двух сигналов, как исходно было постулировано Бретшером и Коном (Bretscher and Cohn, 1970).

«Сигнал 1» обычно определяется как сигнал, вызванный взаимодействием антигенного рецептора со специфическим лигандом. Это взаимодействие и является главным элементом гипотезы о клональной селекции. Настоящий симпозиум в основном и посвящен детальному молекулярному анализу такого взаимодействия и сигналам, которые передаются от рецептора через мембрану лимфоцита после связывания лиганда.

Однако, как это было сначала понято для В-клеток, простое связывание лиганда с рецептором не приводит к активации, клональной экспансии и запуску иммунного ответа. Для запуска эффективного В-клеточного ответа второй сигнал, скорее всего в форме лимфокина, должен быть обеспечен хелперным Т-лимфоцитом. В случае Т-клеток для клональной экспансии нужны определенные костимулирующие сигналы от антиген-презентирующих клеток.

Необходимость двух сигналов для активации лимфоцитов объясняется двумя причинами: Бретчер и Кон (Bretscher and Cohn, 1970) предположили, что это условие служит механизмом защиты от аутоиммунитета, вызванного активацией лимфоцитов, несущих рецептор к аутоантигенам. Это, несомненно, важно в случае В-лимфоцитов, чьи рецепторы могут быстро накопить соматические мутации с образованием аутореактивных клонов (см. Radic et al.; Behar et al.; этот том) — зависимость от помощи Т-клеток обычно предотвращает дальнейшую стимуляцию таких аутореактивных В-клеток. Т-клетки, по-видимому, регулируются эффективными механизмами клональной делеции в тимусе (Kappler et al., 1987) и не подвержены соматическим мутациям, что делает условие двух сигналов для активации Т-клеток менее существенным. Тем не менее тот факт, что Т-клетки распознают антигены в виде пептидов, связанных с молекулами МНС, включая пептиды внутриклеточных белков, указывает на проблему клональной делеции в тимусе: как все пептиды белков из периферийных тканей могут быть представлены дифференцирующимся Т-клеткам в тимусе для того, чтобы обеспечить клональную делецию? Ответ, по-видимому, такой, что они и не представятся. Наоборот, недавние исследования на многих системах ясно показали, что толерантность Т-клеток к периферическим антигенам может быть связана с отсутствием костимуляторных сигналов на клетках (периферических) тканей, а не с клональной делецией специфических Т-лимфоцитов; эти исследования хорошо представлены в трудах настоящего симпозиума.

Для первоначальной активации антигеном, ведущей к клональной экспансии, всем классам лимфоцитов, по-видимому, нужны два сигнала. В клетки, которые связывают антиген с поверхностным иммуноглобулиновым рецептором, в отсутствие «помощи» от Т-клеток инактивируются разными механизмами. Растворимые, моновалентные антигены приводят к клональной анергии (см. Goodnow et al., этот том), потере способности к ответу без потери реагирующей клетки; в то время как мультивалентные антигены, ассоциированные с клеточной поверхностью, приводят к клональной делеции (Nemazee and Burki, 1976). Но такой же антиген, связавшийся с рецептором при наличии Т-клеточной «помощи», запускает продукцию специфических антител (Metcalf and Klinman, 1976). Т-хелперным клеткам (Th) нужен лиганд в форме пептида, связанного с молекулами МНС класса П. Если такие лиганды презентируются клетками, которые также экспрессируют поверхностный интерлейкин 1 (ИЛ-1), то праймирование происходит; в отсутствие ИЛ-1 ответа не происходит, и может быть индуцирована клональная анергия. CD4~ Т-клетки, продуцирующие ИЛ-1, у-интерферон и Фактор некроза опухолей, которые я называю воспалительными Т-клетками (Ti), отвечают на пептид/МНС класса II только в том случае, если они презентируются клетками, которые одновременно имеют костимуляторную активность (см. Schwarz et al., этот том). Природа этого костимулятора неизвестна. В отсутствие костимуляторной активности встреча Ti-клеток с лигандом ведет к клональной анергии. Наконец, CD8 цитолитические Т-клетки (Тс) могут быть активированы пептидами/МНС класса I, только если они презентирова- ны клетками, например дендритными, которые обладают высоким уровнем костимуляторной активности. Эту костимуляторную активность может заменить ИЛ-2, либо добавленный экспериментатором, либо продуцируемый Т-клетками в процессе трехклеточного взаимодействия (см. Fisher et al., этот том). В отсутствие костимуляции или ИЛ-2 не наблюдается активации цитолитических Т-клеток; в результате такого воздействия может быть индуцировано состояние клональной анергии (см. Guerder and Matzinger, этот том).

Действительно, представляется вероятным, что во многих случаях встреча Т-клетки со своим специфическим лигандом в отсутствие костимуляторных молекул приводит к клональной анергии, как детально продемонстрировано Дженкинсом и соавторами (Jenkins et al., 1987).

В следующем далее разделе я хочу поговорить о возможности возникновения «сигнала 2» в эволюции еще до развития специфического распознавания антигенов. При таком построении «сигнал 2» может рассматриваться как положительный инициатор иммунного ответа, а не как поздняя эволюционная адаптация для того, чтобы избежать аутоиммунитета.

Какая бы из этих гипотез ни оказалась правильной, требование второго сигнала для активации лимфоцитов означает, что дискриминация «свое — чужое» определяется не только взаимодействием с лигандом специфического, клонального рецептора, но и присутствием или отсутствием костимулятора на клетках, презентирующих лиганд. Регуляция экспрессии костимулятора так же важна для дискриминации между «своим» и «чужим», как и специфическое распознавание антигена. Поэтому теперь я перейду к рассмотрению костимуляторов и регуляции их экспрессии на антиген-презентирующих клетках.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: