Факультет

Студентам

Посетителям

Эволюция в иммунологии

Очевидно, что иммунная система существует, чтобы защитить организм от инфекций; катастрофический эффект инфекций на больных иммунодефицитами позволяет нам сделать этот вывод с достаточной определенностью (Janeway ct al., 1953).

Иммунная система должна распознать присутствие инфекционного агента и затем соответственно ответить с тем, чтобы ограничить и устранить угрозу целостности внутренней среды организма. Таким образом, проще всего понять процесс иммунного распознавания микроорганизмов, которых иммунная система научилась распознавать и уничтожать в ходе эволюции. Я буду использовать защиту против инфекций для объяснения, почему множественные распознающие и эффекторные системы, присутствующие в современных организмах, необходимы для эффективного функционирования иммунной системы. В противоположность этому, если изолированно рассмотреть процессинг антигенов, МНС-рестриктированное распознавание антигена и эффекторные функции Т-клеток, то они замечательно действуют «по месту». Разумеется, не случайно, что наше понимание этих процессов не в последней степени зависело от анализа иммунного ответа на вирус гриппа, истинную мишень иммунологического надзора (Morrison ct al., 1986; Townsend et al., 1986).

Инфекционные агенты сильно различаются по структуре, и их короткое время репликации позволяет им очень быстро изменять свою структуру. Это особенно справедливо для их белковых структур, которые могут измениться в ходе инфекции одного организма. По-видимому, не случайно Макфарлейн Бёрнет, создатель теории клональной селекции, изучал антигенную изменчивость белков вируса гриппа как раз в то время, когда он сформулировал свою гипотезу. Исследователь осознал необходимость существования механизмов иммунной системы с практически открытым, неограниченным репертуаром рецепторов, поскольку эволюционный отбор не в состоянии обеспечить иммунную систему рецепторами, которые были бы способны распознать гемагглютинины вируса из штамма вируса следующего года.

Действительно, сегодня мы понимаем, что только соматическая перестройка генных сегментов, включая добавление нуклеотидов на стыках сегментов, дополненная соматическими мутациями в вариабельных участках генов антител, обеспечивает иммунную систему общим механизмом для генерирования разнообразия, которое позволяет антителу распознавать практически любую молекулу. Таким образом, проблемы генерирования разнообразия были решены иммунной системой уникальным образом. Набор зародышевых генов был, по-видимому, отобран в ходе эволюции так, чтобы получились «полезные» рецепторы, направленные на общие патогены или структурные мотивы, и чтобы образовался большой набор структурных заготовок, на которых можно было бы построить конкретные варианты рецепторов. Эти генные сегменты перестраиваются с образованием генов полных вариабельных цепей, продукты которых объединяются с аналогичными вариабельными цепями с образованием окончательных гетеродимерных рецепторных участков антител. Последующие быстрые соматические мутации в активных В-лимфоцитах создают молекулы антител, подогнанных к антигену, в составе тех элегантных структур, которые нам позволили увидеть кристаллографы.

Имея такую мощную и адаптируемую систему распознавания, какой являются антитела, можно задать вопрос, зачем нужна вторая и совсем другая система узнавания — Т-клеточные рецепторы. Действительно, во время симпозиума в Колд Спринг Харборе 1976 г. многие участники считали, что ответ заключается в том, что для формирования своих рецепторов Т-клетки просто используют генетический материал, кодирующий молекулы антител, но несколько иным способом. Снова процитируем обобщение Эдельманом предыдущего симпозиума: «По-видимому, Т-клеточный рецептор представляет собой иммуноглобулин, хотя бы в том смысле, что он содержит Ун участки в своем активном сайте. Таким образом, мы избавлены от непривлекательной возможности постулировать существование двух отдельных источников (рецепторного) разнообразия: одного для В-клеток, и одного — для Т-клеток». Благодаря идентификации как самих молекул, так и кодирующих их генов, мы теперь знаем, что Т-клеточные рецепторы образуются из отдельного и уникального набора генных сегментов. Тем не менее из изучения структур иммуноглобулиновых генов и генов Т-клеточных рецепторов совершенно очевидно, что эти два набора перестраиваемых генов образовались в результате дупликации, что многие, если не все, ферменты, вовлеченные в генные перестройки, используются одинаково в дифференцирующихся Т — и В-лимфоцитах и что главный принцип образования различных рецепторов в ходе соматической рекомбинации должен был возникнуть в эволюции только один раз.

В чем же состояло эволюционное давление, которое обеспечило развитие этих двух различных наборов рецепторов и двух разных механизмов распознавания, которые они используют? Я считаю, что ответ связан с территориями (нишами), занимаемыми различными видами микроорганизмов-паразитов. Молекулы антител идеально подходят для связывания внеклеточных микроорганизмов и для «мечения» их для последующего уничтожения за счет активации комплемента или фагоцитами, несущими Fc-рецепторы. Но молекулы антител не могут связаться с теми организмами, которые живут внутри клеток, такими как микобактерии или вирусы. Для того чтобы иммунная система узнала внутриклеточную инфекцию, необходим механизм доставки антигена на клеточную поверхность. Присутствие этих «не своих» молекул на поверхности своей клетки должно распознаваться (другой) клеткой, которая становится медиатором соответствующего ответа. Первое условие выполняется молекулами МНС. Эти молекулы возникли в эволюции в первую очередь, если не исключительно, для доставки пептидных фрагментов внутриклеточных микроорганизмов на клеточную поверхность. Тогда комплекс чужеродного пептида и собственной молекулы МНС распознается рецептором на клеточной поверхности Т-лимфоцита. После активации эти специфические Т-лимфоциты вызывают изменения в зараженной клетке. Так, в случае зараженного макрофага Т-клетка секретирует «факторы, активирующие макрофаги», включая гамма — интерферон, которые позволяют макрофагу уничтожить бактерий, реплицирующихся в его органеллах. В случае клетки, зараженной вирусом, другой вид Т-лимфоцита убивает зараженную клетку, позволяя организму избавиться от источника новых вирусных частиц.

Инфекционные агенты способны занимать различные клеточные компартменты. Например, микобактерии находятся внутри клеточных везикул и там синтезируют собственные белки. Наоборот, вирус гриппа использует синтетический аппарат клетки (в цитоплазме), чтобы получить белки для своих вирионов. Два класса молекул МНС эволюционировали так, чтобы доставлять пептиды из этих двух разных компартментов. Молекулы класса I доставляют на поверхность клетки пептиды, которые синтезируются в цитоплазме, и комплексы пептидных антигенов с молекулами МНС класса I распознаются подклассом Т-лимфоцитов, которые несут корецептор CD8, и чье главное функциональное свойство состоит в клеточно-опосредованной цитотоксичности. Такие клетки убивают вирусо-инфицированные клетки для ингибирования вирусной репликации и продолжающейся инфекции. Молекулы МНС класса II доставляют на поверхность клетки пептиды, происходящие из везикул, в т. ч. из эндосом. Комплекс пептида с молекулой МНС класса II узнается подклассом Т-лимфоцитов, несущих корецептор CD4, чье главное функциональное свойство состоит в продукции лимфокинов, т. е. молекул, которые активируют другие клетки, такие как макрофаги и В-лимфоциты. CD4 Т-клетки активируют макрофагов с тем, чтобы те и убили внутривезикулярных бактерий. Они также стимулируют антиген-специфические В-клетки к продукции антител против внеклеточных бактерий, которые связались с иммуноглобулиновым рецептором В клетки.

Белки, дефадируемые в клеточных везикулах, таких как эндосомы, связываются с молекулами МНС класса II и узнаются на клеточной поверхности CD4 Т-клетками. CD4 Т-клетки участвуют в запуске активации других клеток: за счет у-интерферона, продуцируемого активированными CD4 Т-клетками, макрофаги с внутриклеточной инфекцией могут быть активированы для устранения бактерий, которые размножались в их цитоплазматических везикулах. Пептиды, образующиеся из белков, деградировавших в клеточной цитоплазме, например вирусные белки, транспортируются на клеточную поверхность молекулами МНС класса I. Механизм, который отвечает за генерацию таких пептидов, их транслокацию в эндоплазматический ретикулум для ассоциации с молекулами МНС класса I, в настоящий момент не известен. Комплексы пептидов с МНС класса 1 распознаются CD8 Т-клетками. Главная эффекторная функция CD8 Т-клеток состоит в уничтожении клеток, несущих подходящий комплекс пептида и МНС класса 1. Это позволяет элиминировать клетки, зараженные вирусом, что необходимо для устранения вирусной инфекции.

Исследования последних 13 лет нарисовали поразительно детальную картину относительно роли молекул МНС в презентации антигена, узнавания комплексов МНС-пептид Т-клеточным рецептором и типов эффекторных ответов, запускаемых после этих типов иммунологического распознавания.

Распознавание антигенов Т-клетками подробно рассмотрено в настоящем томе. Для того чтобы полностью осознать этот процесс, полезно ясно представлять себе биологический смысл этих событий. В частности, должна быть подчеркнута роль молекул-транспортеров пептидов, закодированных в локусе МНС. Чтобы молекулы МНС могли осуществлять эти функции эффективно, они должны обладать двумя важными особенностями. Первая — способность достаточно хорошо связывать значительную часть всех мыслимых пептидов, чтобы доставлять их на поверхность клетки и удерживать там, пока их не узнает Т-клеточный рецептор. Было доказано, что так оно и есть, хотя механизм, по которому молекулы МНС могут так стабильно связать столь большое разнообразие пептидов, не ясен. Вторая — молекулы МНС должны специализироваться для взаимодействия с комплексом Т-клеточного рецептора. По-видимому, так оно и есть — «фокусировка» Т-клеточного распознавания на молекулах МНС была предсказана Иерне (Jerne, 1971) и объясняет кажущееся нарушение теории клональной селекции, касающееся Т-клеточного ответа на «не свои» молекулы МНС, как это обсуждалось на предыдущих симпозиумах (Simonsen, 1967; Wilson et al., 1976). Действительно, фокусировка Т-клеточного распознавания на молекулах МНС приводит к сильному отторжению трансплантата, что и дало соответствующее название комплексу МНС; в настоящий момент понимание истинных функций молекул МНС могло бы способствовать появлению более рациональной номенклатуры (для молекул МНС). Наконец, можно задать вопрос, почему Т-клетки прямо не распознают чужеродный компонент антигена на клеточной поверхности, в противоположность распознаванию комплекса антигенного пептида с молекулами МНС. Требование МНС-рестрикции решает 2 проблемы Т-клсточного распознавания. Во-первых, оно направляет Т-клетки на распознавание антигена на клеточной поверхности, туда, где Т-клетка может осуществить свою функцию. Если бы Т-клетка распознавала только антиген, то растворимые формы антигена могли бы помешать Т-клеткам выполнять свои специфические эффекторные функции — цитотоксичности, активации макрофагов и активации В-клеток, все из которых требуют контакта между клетками. Во-вторых, система доставки пептидов дает практически всем белкам инфекционного агента равный шанс быть представленными на клеточной поверхности; в противоположность этому, только те компоненты бактерий и вирусов, которым суждено попасть на поверхность клетки, были бы распознаваемы в отсутствие этого механизма МНС рестрикции. Таким образом, биологическая необходимость в распознавании тех клеток, которые были заражены внутриклеточными паразитами, вероятно, и объясняет сложность механизмов иммунологического распознавания Т-клетками, что и является основной темой этого симпозиума.

Эволюционный отбор, по-видимому, объясняет развитие главных механизмов распознавания антигена, которые используются в клональной селекции и при дискриминации свое — чужое. Детали многих аспектов этих процессов проясняют последующие статьи этого тома. Действительно, может показаться, что мы в нашем понимании приближаемся к асимптоте. Тем не менее, я убежден, что имеется огромный разрыв между этой асимптотой и полным пониманием механизмов индукции иммунного ответа. В следующей главе я буду обсуждать аспекты иммунологического распознавания, которые находятся вне клональной теории. Я утверждаю, что эти новые аспекты важны для иммунного ответа и, более того, существующие парадигмы мешают понять их значение.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: