Факультет

Студентам

Посетителям

Теория Чарльза Джейнуэя и Нобелевская премия по физиологии или медицине

Эта книга посвящена концептуальной революции в иммунологии, которая произошла на рубеже XX и XXI веков.

Толчок этой революции дачи работы Ч. Джейнуэя (1943-2003) и его лаборатории, причем с конца 90-х годов прошлого века главную роль в этой области биологической науки сыграли яркие теоретические и экспериментальные работы нашего соотечественника Руслана Меджитова. Лекции Р. Меджитова в Москве и послужили стимулом к написанию этой брошюры, а также некоторых лекций, которые читаются сегодня на кафедре иммунологии биологического факультета МГУ.

Теория Джейнуэя, сформулированная в блестящем эссе, которое было подготовлено как вступительный доклад к большой конференции по иммунологии в Колд Спринг Харборе в 1989 г., постулировала, что молекулярные активаторы системы врожденного иммунитета (так называемые PAMPs — pathogen-associated molecular patterns) надо искать среди уникальных химических компонентов патогенов, таких как молекулы, входящие в состав клеточных стенок бактерий. Через эти активаторы включается экспрессия так называемых костимулирующих молекул, без которых невозможен запуск адаптивного иммунитета, обладающего иммунологической памятью. Он предположил, что существуют неклональные рецепторы, которые узнают продукты целых классов патогенов, тем самым решается проблема распознавания многообразия патогенов ограниченным числом рецепторов. Наконец, Джейнуэй постулировал, что без запуска механизмов врожденного иммунитета невозможен полноценный иммунный ответ и что применение адъювантов при экспериментальной иммунизации или вакцинации и выполняет эту функцию, хотя не все иммунологи это понимают.

Нобелевская премия 2011 г. в области физиологии или медицины присуждена за открытия именно в этой области иммунологии Жюлю Хоффманну (Франция), Брюсу Бойтлеру (США) и Ральфу Штайнману (США) с формулировкой: «За открытия, касающиеся активации врожденного иммунитета (первая половина) и за открытие дендритных клеток и их роли в активации адаптивного иммунитета (вторая половина)». Если бы не смерть Чарльза Джейнуэя от рака в 2003 г., то он был бы главным претендентом на Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2011 г., вытеснив из списка одного из трех лауреатов.

Рассмотрим чуть более подробно поучительную и драматическую историю Нобелевской премии 2011 г. Итак, первая половина премии присуждена пополам Жюлю Хоффманну и Брюсу Бойтлеру, по сути — за установление одного из первых молекулярных механизмов запуска врожденного иммунитета, с помощью одного из классов неклональных рецепторов.

Вклад лаборатории Ж. Хоффманна в биомедицинскую науку, конкретно — генетические работы Б. Леметра — интересен тем, что сделан на самом немедицинском объекте — на дрозофиле. Хоффманн и сотрудники в течение длительного времени изучали физиологические и молекулярные механизмы врожденной защиты у мух, у которых нет иммунной системы в традиционном понимании. В частности, были открыты и охарактеризованы эффекторные механизмы, связанные с продукцией защитных антибактериальных пептидов, называемых — и у мух, и у позвоночных — дефензинами. Кому пришло в голову начать сравнивать защитные механизмы у мутантных мух, в т. ч. с мутациями в генах, связанных с совершенно другими функциями, точно не известно. Но именно генетический подход к хорошо изученной системе привел к результатам огромной важности.

Открытие лаборатории Б. Бойтлера было сделано методами молекулярной генетики на излюбленном модельном организме иммунологов — мышах. Если Хоффманн и сотрудники искали фенотип в функциях защиты организма среди мутантов по известным генам (то, что мы сейчас могли бы назвать «обратной генетикой»), то Бойтлер и сотрудники искали ген, мутация или инактивация которого была связана с известным дефектным фенотипом врожденного иммунитета — отсутствием физиологического ответа на бактериальный липополисахарид (методами «прямой генетики»).

У обеих групп есть конкретные «нобелевские» статьи — они были опубликованы в 1996 и 1998 гг. Если читатель посмотрит на названия двух этих генетических работ, то без труда увидит, что в обоих случаях фигурирует Toll — или Toll-подобный рецептор. Таким образом, из всего множества открытых за последние 15-20 лет молекулярных механизмов регуляции иммунитета отмечен один. Очевидно, какой-то самый важный, давший толчок развитию науки. Действительно, в этих работах (и в работах, о которых речь пойдет ниже и которые не были отмечены Нобелевской премией) было впервые установлено, как конкретная химическая структура патогена — бактерий или грибков (структура, отсутствующая в клетках мушки, мыши или человека) может прямо или опосредованно распознаваться рецепторами клеток организма-хозяина. И такое распознавание запускает врожденный механизм защиты. Таким образом, впервые гипотетический принцип распознавания «микробного чужого» был связан с конкретным молекулярным клеточным каскадом.

Еще до работ лаборатории Бойтлера другими исследователями были найдены и охарактеризованы линии мышей, которые обладали сильно сниженной чувствительностью к такой токсичной субстанции, какой является бактериальный эндотоксин или липополисахарид — уникальный химический компонент стснки грамотрицательных бактерий. Структуру и свойства ЛПС изучали во многих лабораториях, в частности в одном из институтов Общества Макса Планка во Фрайбурге (Германия). И хотя физиологические последствия действия ЛПС были известны, предполагаемый рецептор для ЛПС охарактеризовать не удавалось (отчасти из-за того, что гидрофобный ЛПС постоянно находится в комплексе с белками, которые, как оказалось, не являются компонентами сигнального рецептора).

Б. Бойтлер и его сотрудники (а также несколько других лабораторий) поставили задачу найти ген, с которым связана резистентность/чувствительность мышей к ЛПС. С помощью так называемого позиционного клонирования удалось определить локус хромосомы 4 мыши, в котором находилась мутация, и затем идентифицировать затронутый ген — им оказался ген TLR4 — Toll-подобного рецептора 4 — и определить природу мутации. Статья нашего соотечественника Александра Полторака и соавторов была опубликована в последнем номере журнала Science 1998 г. и, как оказалось, всего через 13 лет принесла Нобелевскую премию руководителю этого проекта Б. Бойтлеру.

Итак, работы Лёметра — Хоффманна первыми определили Toll-рецептор как часть молекулярного каскада, связанного с врожденной защитой организма (при этом еще не зная, как именно грибковый патоген активирует этот рецептор), а лаборатория Бойтлсра, по сути, нашла первый лиганд Toll-подобного рецептора, который оказался известным и хорошо изученным компонентом стенки бактерии — потенциального патогена. Если предположить, что Toll-подобный рецептор млекопитающих запускает сигнальный каскад, сходный с таковым у плодовой мушки (в первом приближении, так оно и оказалось), то можно считать картину более или менее полной. Хотя есть важные нюансы: иммунная система мух вообще не распознает Л ПС и распознавание ими грамотрицательных бактерий (которые млекопитающими распознаются в значительной степени через ЛПС) идет по другому механизму, не связанному с Toll-рецепторами.

Теперь приведем дополнительные факты, в связи с которыми присуждение Нобелевской премии 2011 г. оставило неоднозначное впечатление. Как уже упоминалось, после кончины Ч. Джейнуэя в 2003 г. основным продолжателем дела своего учителя стал блестящий молодой ученый Руслан Меджитов. Он не только первым проклонировал и охарактеризовал первый Toll-подобный рецептор человека, но внес огромный теоретический и экспериментальный вклад в развитие современной науки о врожденном иммунитете. Мировая иммунологическая общественность (разумеется, не вся!) ожидала, что именно Р. Меджитов будет отмечен «за себя и за Джейнуэя», если цикл работ по Toll — и Toll-подобным рецепторам будет награждаться крупными премиями, в том числе и Нобелевской. Действительно, Хоффманн, Бойтлер и Меджитов (в разных комбинациях) получили за последние годы немало престижных научных наград, включая «азиатскую Нобелевскую» 2011 г. — премию Shaw в Гонконге. Кроме того, четвертым несомненным кандидатом на Нобелевскую премию считался Ш. Акира из Осаки, лаборатория которого сделала большое число генетических нокаутов в мышах, позволивших установить физиологические функции многих Toll-подобных рецепторов. Но Нобелевский комитет решил по-другому, и изменить это решение не смогло ни письмо 24 ведущих иммунологов в журнал Nature, указывающих на первостатейный вклад Джейнуэя — Меджитова, ни последующие «разоблачения», касающиеся роли Б. Лёметра в работе лаборатории Ж. Хоффманна. Определенная (обидная) логика в решении Нобелевского комитета есть: в 1996-1998 гг. Джсйнуэй, Хоффманн и Бойтлер были теми, кого на Западе называют Principal Investigators, т. е. руководителями работ, подписи которых стояли на заявках на финансирование научных проектов. В биомедицинских науках они традиционно становятся последними авторами публикаций (часто со сноской, что именно с ними надо вести переписку). А Лёмстр, Меджитов и Полторак были главными экспериментаторами, «первыми авторами», но не были «научными начальниками».

Действительно, когда Р. Меджитов в 1997 г. проклонировал первый Toll-подобный рецептор человека (4), он был постдоком в лаборатории Ч. Джейнуэя. Блестящим молодым ученым, но все-таки постдоком. Не зная лиганда для TLR4, Р. Меджитов сконструировал гибридный рецептор, позволяющий искусственно «запускать» внутриклеточный сигнал, и проверил важное предсказание теории Джейнуэя — то, что результатом передачи сигнала будет экспрессия костимуляторных молекул, так называемый «сигнал 2», для активации Т-клеточной ветви адаптивного иммунитета (4). А «нобелевская» генетическая работа лаборатории Б. Бойтлера про тот же самый ген (3) была опубликована годом позже.

Дендритные клетки, открытые третьим (покойным) лауреатом Нобелевской премии 2011 г. Ральфом Штайнманом, осуществляют связь между врожденной и адаптивной ветвями иммунитета: именно они распознают патоген на периферии (например, в барьерных тканях), активируют костимуляторныс молекулы и, мигрируя в лимфоидные органы, инструктируют Т-лимфоциты об опасности. Без этого сигнала — в полном соответствии с концепцией Джейнуэя — невозможен запуск полноценного адаптивного иммуного ответа, характеризующегося клональностью и иммунологической памятью. Неоднозначность в присуждении Нобелевской премии Р. Штайнману связана с тем, что лауреат – достойнейший человек и прекрасный ученый — умер до формального принятия решения о присуждении. В мире существует немало престижных званий и наград, которые не могут быть присуждены посмертно. Согласно завещанию А. Нобеля, к таким наградам относятся и Нобелевские премии.

Невзирая на кисло-сладкий осадок от Нобелевской премии 2011 г., можно охарактеризовать настоящий этап в развитии иммунологии, сказав, что на рубеже XX и XXI веков возникла новая иммунология, естественным образом вобравшая в себя все достижения предыдущих исследований и теорий и в значительной мере сместившая акценты с одних явлений и механизмов на другие. Кроме того, были открыты многочисленные молекулярные и клеточные механизмы, о существовании которых иммунологи и не подозревали.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: