Факультет

Студентам

Посетителям

Старение клеток как следствие эмбрионального развития

Тема: Генетика  

Мысль о неотвратимости старения всегда занимала умы философов и ученых.

Эту мысль выражали в форме таких афоризмов, как: «Мы начинаем стареть с момента оплодотворения яйца», или «Старение— это то, чем мы расплачиваемся за нашу многоклеточную организацию», или «Старение — неизбежный этап развития». В основе всех этих утверждений лежит телеологический принцип, подразумевающий своего рода коммерческую сделку, в результате которой привилегия принадлежать к высшей форме жизни покупается ценой соответствующего дефекта в той или иной ее фазе. Истоки этой концепции можно обнаружить в религиозной мифологии Запада, особенно в легенде о грехопадении Адама и Евы в райских кущах. В этом случае смерть и страдания были той ценой, которую пришлось заплатить за нарушение «закона природы». Несмотря на то что подобные обобщения в высшей степени антинаучны, они были с легкостью подхвачены и нашли отражение в мышлении некоторых ученых нашего времени.

Конечно, вполне возможно не только то, что процесс развития включает стадию конечного упадка, но и то, что сам этот процесс характеризуется наличием какого-то фактора, который приводит к неминуемому старению организма. Эта точка зрения, которую впервые сформулировал Майнот, интересна не только своим выраженным антропоморфизмом, но также и тем, что она часто доминирует в работах, связывающих старение с онтогенезом: «Смерть не является универсальным спутником жизни. У низших организмом смерть вовсе не встречается как естественное и неизбежное завершение жизни; она возникает у них лишь в результате какого-то случайного события, той или иной внешней причины. Естественная смерть — это свойство, приобретаемое лишь в процессе эволюции. Что ведет к ее появлению? Я полагаю, вы легко ответите на этот вопрос, сказав, что она появляется в результате дифференцировки, что до мере того, как клетки приобретают дополнительные свойства, которые обусловливают их переход к более сложной организации, они теряют какую-то часть своей жизнеспособности, потенции роста и размножения. И поскольку организация в процессе эволюции все более и более усложняется, эти изменения становятся все более и более неизбежными. Они же порождают и конечный этап. Дифференцировка приводит к смерти как к неизбежному результату. Смерть — это цена, которую мы вынуждены платить за нашу высокую организацию, за дифференцировку нашего организма. Но действительно ли это слишком дорогая цена? Ведь именно нашей организации мы обязаны бесчисленным множеством способностей, которыми наделила нас природа. Именно благодаря нашей организации мы можем познавать свойства мира, сущность вселенной, в которой мы живем, и использовать все возможности нашего бытия, позволяющие нам осуществлять наши физиологические процессы гораздо более эффективным и удобным путем, чем это свойственно низшим формам жизни. Этой же организации мы обязаны возможностью проявления таких человеческих взаимоотношений, которые составляют один из драгоценнейших аспектов нашего существования. Ей же мы обязаны возможностью проявления самых тонких душевных движений. Все это приобретено нами ценой смерти, и мне эта цена не кажется слишком высокой». Несколько ниже Майнот отмечает, что «вышесказанное представляет собой научный взгляд на смерть. Этот взгляд оставляет смерть во всей ее таинственности, во всей ее священной неприкосновенности. Мы пока не в состоянии объяснить, что такое жизнь; еще в меньшей степени мы можем ответить на вопрос — что такое смерть. Об одних вещах вы можете сказать, что они живые, о других — что они мертвые, но в чем тут разница, в чем сущность различия между этими двумя состояниями, — на этот вопрос ученые в настоящее время совершенно не могут ответить. Это явление, с которым мы настолько хорошо знакомы, что, быть может, именно поэтому недостаточно задумываемся над ним».

Более научное выражение своих взглядов Майнот сформулировал следующим образом: «Мы вправе утверждать, что если аргументы, которые я вам приводил, правильны, можно принять следующие установленные нами четыре закона старения: во-первых, омоложение зависит от роста ядер; во-вторых, старение связано с увеличением массы протоплазмы и с дифференцировкой клетки; в-третьих, скорость роста зависит от степени старения; в-четвертых, максимальная интенсивность процесса старения отмечается на очень ранних этапах развития, причем темпы старения с возрастом снижаются. Логический вывод из всех этих законов состоит в том, что естественная смерть является следствием клеточной дифференцировки».

Экспериментальным обоснованием этой точки зрения служило наблюдение, согласно которому старость связана с понижением интенсивности роста. Майнот изучал изменения скорости роста различных организмов по мере их развития и обнаружил, что с возрастом она уменьшается. Он сделал вывод, что это уменьшение должно быть следствием явлений старения. Защищая свою гипотезу, Майнот ссылался на данные Гертвига об изменении ядерно-плазменного отношения с возрастом.

Аналогичных взглядов придерживался Пэрл. Хотя его работы с характерным для них отсутствием объективных доказательств мало походили на исследования Майнота, Пэрл также полагал, что старение является результатом дифференцировки, и в конечном счете взаимозависимости между клетками различного типа.

Эберт недавно писал по этому поводу: «Я не считаю, что имеется достаточно оснований для подтверждения вывода о том, что старение представляет собой следствие дифференцировки. Тенденция отождествлять дифференцировку со старением объясняется тем, что при более широком подходе некоторые аспекты этих двух процессов оказываются сходными.

Например, нередко дифференцировка сопровождается смертью клетки: развитие некоторых органов связано с местным отмиранием клеток или утратой их потенций в отношении синтеза. Но то обстоятельство, что эти основные процессы сходны по крайней мере в общих чертах, еще не доказывает, что они идентичны по своей сущности. Я сомневаюсь в том, что мы сможем доказать их тождественность».

Наконец, совсем недавно Копигсберг дал весьма удачный анализ проблемы взаимоотношений между развитием и старением: «Безоговорочное признание онтогенетической основы старения настолько широко распространено, что приходишь в изумление, когда знакомишься с теми скудными фактическими данными, на которых зиждется эта концепция. Такие утверждения, как «старение начинается с момента зачатия» и «темпы старения наиболее интенсивны в период эмбриогенеза», представляются настолько заманчивыми парадоксами, что даже самый критически настроенный ум вряд ли решится их отвергнуть». «Своим становлением, — продолжает Конигсберг, — эта точка зрения обязана спекулятивным рассуждениям ряда эмбриологов начала нашего столетия, и особенно влиянию Чарльза Майнота. Немногие из специфических аргументов Майнота устояли бы перед их критической оценкой с позиций современной экспериментальной эмбриологии. Современные геронтологи точно так же не могут согласиться и с майнотовским пониманием старости как процесса, в первую очередь связанного с прогрессирующим снижением потенций роста. Допуская, что снижение скорости пролиферации может быть максимальным в период наиболее ранних фаз развития, следует иметь в виду, что и другие физиологические параметры характеризуются сначала низкими значениями, достигают максимальных в различные периоды жизни, после чего снова уменьшаются. Гипотеза Майнота не подтверждена не потому, конечно, что ее нельзя проверить экспериментально, а потому, что такие эксперименты вообще не проводились. Даже голову и хвост одной и той же змеи можно принять за разных животных, если мы не видим, что находится между ними. Мы, безусловно, не располагаем никакими убедительными данными о причинной взаимосвязи между дифференцировкой и старением. Впрочем, эти исследования и не ставили своей целью проверку таких взаимоотношений».

Далее Конигсберг ставит три кардинальных вопроса, предварительный ответ за которые необходим для глубокого и объективного обсуждения данной проблемы: а) Сопоставимы ли характерные черты старческих изменений с изменениями в процессе развития? б) Какие процессы, помимо процессов развития, могут участвовать в возникновении старческих изменений? а) Какие факторы процессов развития могут нейтрализовать способность к потенциальному бессмертию? Что касается первого вопроса, то Эберт недавно пришел к выводу, что, по крайней мере при поверхностном рассмотрении, старение и развитие напоминают друг друга в отношении их совпадения по времени, причем единственным различием между ними является разрушительная природа старения. Приводя в качестве примера избирательную гибель клеток по ходу некоторых морфогенетических процессов, Эберт отмечает, что один и тот же процесс может в различные периоды иметь адаптивный и неадаптивный характер. Далее Конигсберг указывает, что «критерий разрушительности пригоден при проведении грани между эволюционными старческими изменениями. Это вовсе не исключает роли процессов развития в процессах старения».

Касаясь второго вопроса, Конигсберг указывает, что некоторые совершающиеся в организме процессы даже при очень большом воображении вряд ли можно втиснуть в рамки генетического плана данной системы. «Соматическую мутацию, если она действительно играет важную роль в процессе старения, нельзя причислять к проявлениям развития организма. Она не является ни следствием, ни спутником клеточной дифференцировки, поскольку классические представления о сущности эмбриогенеза убедительно свидетельствуют против участия генных мутаций в этом процессе». Конигсберг упоминает также о молекулярном старении коллагена как не связанном с развитием организма процессе, поскольку он легко воспроизводим in vitro. В данном случае этот процесс возникает в результате изменений архитектоники молекул и не отражает каких-либо изменений в процессе синтеза молекул.

Коиигсберг далее отмечает, что все события, которые Стрелер назвал случайными событиями на микроуровне, по своей природе совершенно не связаны с развитием организма. Наиболее убедительные аргументы он приберегает для ответа на третий из поставленных вопросов. «Часто высказывают предположение, что дифференцировка связана с ограничением потенции клетки (и это, несомненно, соответствует действительности), а также, что это ограничение в конечном счете является причиной старения и смерти. Конкретная схема, предлагавшаяся разными исследователями — от Майнота до ученых нашего времени, —состоит в признании того, что дифференцировка снижает пролиферативную способность клетки, а старость развивается как следствие постмитотического периода.

В общем нельзя возражать против утверждения, что митотическая активность в дифференцированных тканях выражена весьма слабо (если она вообще имеет место). Однако в условиях культуры ткани или в регенерирующих тканях нередко отмечается интенсивная пролиферация. Утрата клетками специфических морфологических признаков в этой экспериментальной ситуации затрудняет установление в каждом отдельном случае участия дифференцированных клеток в возобновившемся росте. Однако хорошо документированные данные указывают на спорность утверждения о необратимой утрате дифференцированными клетками способности к пролиферации. По отношению к процессам старения основная трудность состоит скорее в выяснении причин, под влиянием которых клеточная пролиферация не восстанавливает дефекта в постаревшей ткани».

«Снижение способности к пролиферации само по себе еще не тождественно старческим изменениям и не обязательно влечет их за собой. Вместе с тем непрерывная пролиферация может способствовать тому, что клетка ускользает от повреждающего влияния старческих изменений. Отсюда был сделан вывод, что пролиферирующие клетки не подвергаются старению и что омоложение осуществляется путем возобновления пролиферации при процессах заживления и регенерации. Этот вывод допускает различные интерпретации. Наиболее осторожным является, по-видимому, предположение, что при клеточной пролиферации происходит своего рода «разбавление» стареющей цитоплазмой, которое происходит быстрее, чем само старение. То, что старение все же имеет место, может свидетельствовать о невозможности поддержания абсолютного стационарного состояния и о том, что распад компонентов клеток ни качественно, ни количественно не уравновешивается процессами ресинтеза, за исключением тех случаев, когда процессы синтеза чрезвычайно превалируют над процессами распада.

Хотя взаимосвязь между дифференцировкой и утратой пролиферативной активности проблематична, вывод о подавляющем влиянии дифференцировки на потенции клетки в отношении синтеза, безусловно, обоснован. Убедительным примером служит постепенное уменьшение содержания иммуннологически определяемого сердечного миозина в областях формирования сердца в ходе эмбриогенеза. Наиболее близкое к экспериментальным фактам объяснение этого явления состоит в том, что те области, которые не связаны с формированием сердца, утрачивают свойственную им первоначально способность синтезировать миозин. Если подобная утрата способности к синтезу в процессе дифференцировки имеет место и в отношении белков, играющих важную роль в поддержании стационарного состояния клетки, то более постепенное и длительное снижение этой способности может вызвать развитие тех изменений морфологии и функции (клетки), которые мы относим к категории старческих.

В связи с этим было высказано также и противоположное суждение. В результате непрерывного накопления продукта клеточной специализации его концентрация может превысить оптимальную и достичь уровня, несовместимого с нормальной функцией клетки. В качестве примера Майнот ссылался на процесс постепенного окостенения позвоночного столба. Возможную кинетическую модель сверхдифференцировки предложил Стрелер. К сожалению, мы не располагаем данными, необходимыми для проверки этой модели».

В заключение Конигсберг пишет: «Мы можем отказаться от утверждения о том, что существенные черты процесса старения несопоставимы с явлениями онтогенеза. Более того, обогащение наших знаний со времени Майнота дает возможность для построения новых гипотез. Вместе с тем мы не должны забывать, что все это лишь умозрительные построения.

При их оценке следовало бы также иметь в виду, что в развитии старческих изменений может участвовать несколько самых разнообразных процессов. Вскрытие механизмов этих различных процессов покажет, какие их черты являются общими и какие специфичны для каждого. В настоящее время наиболее целесообразным представляется раздельное изучение каждого аспекта старения вместо случайных исследований сложных явлений, характеризующих процесс старения в целом».

В заключение отметим, что по существующим взглядам нет причинных связей между развитием организма и его старением, если не считать того очевидного факта, что необходимой предпосылкой разрушения той или иной упорядоченной структуры является ее развитие. Постепенное снижение скорости роста по мере созревания, наблюдаемое у животных, характеризующихся определенными размерами тела, может быть, а может и не быть причиной старения. Можно, конечно, понять, что регулярное обновление подавляющего большинства, если не всех субклеточных структур, вполне возможно без какого-либо значительного изменения функции клетки.

Вместе с тем дифференцировка с ее специфическими механизмами и факторами, обеспечивающими стабилизацию дифференцированной клетки, действительно может привести к образованию клеток с оптимальным соотношением их химических компонентов. Недавно на дискуссии, посвященной различным динамическим теориям старения, была рассмотрена модель клеточной дифференцировки, предложенная Конигсбергом. Сущность теории Конигсберга заключается в том, что условия стационарного состояния для полностью дифференцированной клетки могут лежать за пределами диапазона оптимальной жизнеспособности. Таким образом, клетка может быстро (относительно общей продолжительности жизни организма) дифференцироваться, достигая состояния, близкого к оптимальному, и затем по мере дальнейшего хода дифференцирован переходить в состояние, характеризующееся меньшей жизнеспособностью. Можно предполагать наличие корреляции между продолжительностью периода, предшествующего половому созреванию, и общей продолжительностью жизни. Повышая скорость синтеза и распада, можно получить систему, способную к непрерывному существованию и раннему созреванию, но такая система отличалась бы чрезмерным расходованием «сырья» и, возможно, имела бы другие нежелательные качества, что поставило бы ее в неблагоприятные условия при отборе.

Одно из возражений против подобных теорий — это чрезвычайно большая продолжительность времени, потребного для проявления упомянутых процессов. Клетка млекопитающих, в конце концов, представляет собой довольно мелкое образование, и трудно допустить, что для достижения стационарного состояния в пределах столь малого пространства требуется 70—90 лет. Можно, конечно, выдвинуть предположение о наличии какой-то надклеточной системы управления, например, гормонального регулятора роста, кровоснабжения и т. д. Именно чрезвычайно медленное развитие процесса старения у долгоживущих млекопитающих порождает серьезные сомнения в правильности любой теории, связывающей старение с эндогенными детерминированными свойствами клеток.

Вполне возможно, что, как указывает Конигсберг, непрерывный рост способствует смягчению старческих изменений (происходит нечто вроде «разбавления»). Тезис же о том, что прекращение роста само по себе обусловливает старение, гораздо более уязвим. Если между этими двумя явлениями действительно существует причинная связь, то одним из механизмов, посредством которого эта связь осуществляется, может быть адаптация множества функционирующих паренхиматозных клеток к сосудистому руслу. При этом самым простым является предположение, что рост паренхиматозных клеток в зрелом организме и заполнение этими клетками пространств, образованных капиллярной сетью, продолжается до тех пор, пока этому не воспрепятствует изменение скорости диффузии одного или нескольких ограничивающих пролиферацию метаболитов или изменение скорости удаления продуктов обмена, обладающих свойствами ингибитора. Если в результате старения, повреждений или недостаточности механизмов регенерации степень проницаемости капилляров и степень развития их сети понижается, а компенсаторная стимуляция пролиферации, способной нейтрализовать отрицательное влияние указанных изменений, отсутствует, то функциональная активность паренхиматозных клеток, безусловно, понизится. В конечном счете для правильной оценки этой своеобразной гипотезы необходимо изучить механизмы, регулирующие процесс пролиферации капилляров, и факторы, которые регулируют пролиферацию паренхиматозных клеток и их адаптацию к областям, где они располагаются.

Другим источником нарушения стационарного состояния клетки могут быть литические ферменты, содержащиеся, в частности, в лизосомах. Эти ферменты, способные разрушать компоненты клетки, могут влиять на продолжительность жизни организма по крайней мере при двух ситуациях. Одна из них — это повреждение клетки или ткани. Очевидной предпосылкой эффективного восстановительного процесса является наличие механизмов удаления пораженных или мертвых клеток; одним из таких механизмов является фагоцитоз клетками другого типа, приспособившимися в процессе эволюции к выполнению таких «санитарных» функций. Но наиболее быстрое и эффективное удаление мертвых клеток может быть, по-видимому, достигнуто лишь с помощью самопереваривающей системы, локализованной внутри самой клетки.

Кроме того, аутолитические ферменты могут играть полезную для организма роль, участвуя в непрерывных процессах самообновления на субклеточном уровне. Важная роль деструктивных реакций в поддержании стационарного состояния любой системы очевидна даже при поверхностном рассмотрении. Гомеостаз в клетке, обладающей потенциями в отношении синтеза, немыслим без строгого соответствия между скоростью синтеза и скоростью распада. Однако все это в конце концов приводит к парадоксу. Организм, клетки которого не замещаются, очевидно, осужден на старение. Но и клетки, неспособные обновлять свои отдельные компоненты, не могут жить вечно. Именно способность к обновлению позволяет им, вероятно, существовать достаточно долго. Парадокс состоит в том, что большая продолжительность жизни отдельных клеток как раз и приводит в конце концов к старению организма в целом, поскольку замена частей происходит нерегулярно. Долгоживущие (незамещающиеся) типы клеток обладают весьма эффективным механизмом для восстановления и замещения отдельных своих компонентов. Однако сами эти механизмы, очевидно, уже невозможно ни восстановить, ни заместить, и это рано или поздно приводит организм к смерти. Таким образом, смерть организма является косвенным следствием эволюционного приспособления, хотя и несовершенного, но, вообще говоря, вполне полезного, а именно способности клеток к замене изношенных частей.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: