Факультет

Студентам

Посетителям

Генетическая неустойчивость как причина старения

Тема: Генетика  

О неустойчивости генетических структур как возможной причине старения написано немало работ.

Несомненная привлекательность этой гипотезы состоит в том, что в случае ее подтверждения мы имели бы единую концепцию процесса старения, которая удовлетворила бы нас как эстетически, так и с точки зрения возможностей поисков научной основы для управления этим процессом.

Проверка этой теории в ее наиболее общей форме отнюдь не столь трудна, как оценка многих других теорий старения. Достаточно проверить, способны ли факторы, повышающие частоту мутаций, ускорять процесс старения; если это так, то воздействие на экспериментальных животных мутагенными агентами (рентгеновские лучи или некоторые химические вещества) должно ускорять процесс старения прямо пропорционально степени повышения частоты мутаций. Трудности соответствующей количественной оценки связаны с тем, что мы пока не знаем способов непосредственного определения частоты мутаций соматических клеток, особенно в постмитотическом периоде, а также с тем, что до сих пор не выработаны общепризнанные объективные критерии процесса старения.

Относительно недавно опубликованных предложений Пака об изучении процессов старения с помощью генетических исследований чистых линий клеток, делящихся in vitro, или клеток культур ткани в эксплантатах, следует сказать, что, хотя эти объекты являются удачной моделью для проведения некоторых тонких количественных измерений, им присущ серьезный недостаток; исследуемые системы оказываются вне связи с теми областями многоклеточного организма, которые представляют особый интерес при изучении процессов старения.

Основные трудности при интерпретации таких экспериментов связаны с отсутствием способов определения частоты соматических мутаций в неделящихся клетках. Поэтому экспериментатору приходится ограничиваться данными о частоте мутаций в линиях делящихся клеток или даже в половых клетках, поскольку частоту мутаций в половых клетках, а также влияние на нее различных факторов можно определить с достаточной точностью. В сущности, индивидуум, развивающийся из оплодотворенной яйцеклетки, служит для нас источником информации о мутации, возникшей в генетическом аппарате. К сожалению, однако, нет никакой уверенности в том, что чувствительность к действию излучения неделящихся соматических клеток и половых клеток аналогична и что частоты «спонтанных» мутаций в обоих типах клеток сопоставимы.

Имея в виду эти оговорки, обсудим четыре группы фактов, противоречащих данной теории.

Как указывает Файла: «Если облучение действительно ускоряет нормальный процесс старения, то мы можем определить дозу, достаточную для удвоения нормальной скорости старения, причем эта доза должна также вызывать удвоение частоты мутации. В одной из линий мышей доза, «удваивающая» скорость старения, составила 12,8 г в день, а доза, «удваивающая» частоту мутаций в половых клетках, составила всего 0,5 г в день. Таким образом, приходится сделать вывод, что данная теория ошибочна и что механизму старения надо искать другое объяснение». Далее Файла пишет, что отмеченные выше противоречия не опровергают его теории соматической мутации: «В экспериментах Лоренца мышей начинали облучать с двухмесячного возраста. Следовательно, соматические мутации, вызванные облучением, начинали накапливаться лишь с этого момента, тогда как спонтанные соматические мутации накапливаются в организме животных с момента оплодотворения яйцеклетки. Возможно, что относительное положение кривых Гомперца (для облученных и контрольных мышей) было бы иным, если бы систематическое облучение начинали с момента оплодотворения. Результаты такого эксперимента обеспечили бы лучшую основу для вычисления эквивалентной суточной дозы для контрольной кривой. Кроме того, определенную роль сыграли бы более высокая чувствительность к облучению, свойственная клеткам организма в период внутриутробного развития, и большая продолжительность периода, в течение которого мог бы полностью проявиться эффект облучения».

Вторая группа доводов, свидетельствующих против применимости простой мутационной теории старения ко всем видам животных, которым присущ этот процесс, основана на некоторых проведенных недавно в нашей лаборатории экспериментах по влиянию рентгеновского облучения Drosophila melanogaster и Campanularia flexuosa на дальнейшую продолжительность их жизни. Дрозофилы, облученные в дозе около 4500 r, на самом деле жили дольше контрольных. Аналогичные результаты в опытах с дрозофилой получал Захер. Такое повышение продолжительности жизни под влиянием облучения, возможно, обусловлено каким-то еще неизвестным вторичным действием излучения, направленным в сторону, противоположную его известному разрушительному действию. Захер выдвинул это предположение для объяснения понижения смертности животных, которых подвергали воздействию малых доз ионизирующего излучения. При облучении более высокими дозами на первый план выступает повреждающее действие, связанное с уменьшением продолжительности жизни, а при малых дозах доминирует какой-то другой фактор.

Для сравнения укажем на аналогичные результаты опытов с Catnpanularia: рентгеновское облучение в дозе 100 000 r привело к увеличению продолжительности жизни более чем на 100%. Главный и очевидный вывод из этих экспериментов состоит в том, что накопление соматических мутаций не может быть существенной причиной процесса старения.

Третью группу опровергающих данную теорию доводов составляют факты, свидетельствующие о том, что практически у всех изученных видов животных жизнеспособность (если судить о ней по продолжительности жизни) самок выше, чем самцов. По-видимому, продолжительность жизни не зависит от того, соответствует ли пара идентичных хромосом мужскому или женскому полу. Следовательно, если бы причиной старения были соматические мутации, мутации половых хромосом приводили бы к снижению продолжительности жизни у гетерогаметного пола. Отсутствие такой корреляции свидетельствует против данной теории.

Гейзер опубликовал в 1923 г. работу о различиях в продолжительности жизни самцов и самок японских горлиц. Средняя продолжительность жизни самцов составила 42 месяца, а самок — всего 19 месяцев. Однако разброс данных в этой работе настолько велик, что ее результаты можно принимать лишь с известными оговорками. Мак-Артур и Бейли изучали половые различия в смертности у целого ряда животных. Они показали, что смертность цыплят-самцов значительно выше, чем самок: к 6-месячному возрасту умерло 70% фазанов-самцов и лишь 50% самок; у чешуекрылых самки также живут значительно дольше самцов (за исключением одной небольшой группы). Ландауэр и Ландауэр изучали половые различия смертности цыплят. Таким образом, если самки действительно быстрее стареют при гетерогаметности, то должны существовать какие-то дополнительные факторы, повышающие их жизнеспособность. Более того, эти факторы должны полностью компенсировать неблагоприятные обстоятельства, о которых шла речь выше.

Следующая группа доводов против теории старения, как следствия накопления рецессивных мутации, явилась результатом последних работ Кларка и Рубина, изучавших естественную продолжительность жизни и влияние рентгеновских лучей на продолжительность жизни одного вида Habrobracon. У этого вида известны гаплоидные самки. Оказалось, что продолжительность жизни необлученных гаплоидных и диплоидных самцов в общем одинакова, но гаплоидные самцы отмечаются значительно более высокой чувствительностью к действию ионизирующего излучения, чем диплоидные. В заключение Кларк пишет: «Эти данные свидетельствуют о том, что продолжительность жизни Habrobracon не зависит от числа хромосомных наборов и что процесс старения не зависит от возникновения и накопления соматических мутаций. Если бы старение было связано с соматическими мутациями, то продолжительность жизни гаплоидных самцов была бы значительно меньше, чем диплоидных, а продолжительность жизни диплоидных самцов и диплоидных самок была бы одинаковой». И далее: «Тот факт, что продолжительность жизни диплоидных самцов уменьшается под влиянием рентгеновского облучения не так резко, как гаплоидных, свидетельствует о первостепенном значении повреждения генетического аппарата. Одинаковое уменьшение продолжительности жизни диплоидных самцов и диплоидных самок свидетельствует о том, что чувствительность к действию излучения в большей степени зависит от плоидности, чем от пола. По-видимому, снижение продолжительности жизни под влиянием ионизирующего излучения несопоставимо с нормальным процессом старения».

По мнению Кларка, полученные результаты свидетельствуют также о том, что гены продолжают функционировать и в неделящихся клетках. «Более высокая устойчивость к облучению диплоидных форм указывает на то, что неделящиеся соматические клетки в результате мутации генов или разрыва хромосом в известной степени утрачивают способность к нормальному функционированию. В данном случае дело не в неправильном распределении хромосом с последующей утратой генного материала в дочерних клетках, а в нарушении функции генов в уже специализировавшихся клетках. Это лишнее свидетельство функции генов в неделящихся клетках и проявления генов во взрослом организме. С большой степенью вероятности можно предположить, что гены контролируют биосинтез не только в период эмбриогенеза, но и в процессе жизнедеятельности взрослого организма, т. е. на протяжении всей жизни».

Итак, самые разнообразные факты противоречат предположению о том, что в основе процесса старения лежит накопление с течением времени соматических мутаций или даже хромосомных аберраций. Нет сомнений в том, что такие изменения неизбежно происходят, поскольку не существует механизма, который гарантировал бы абсолютную стабильность генетического материала. Однако степень нестабильности, по-видимому, не является существенным фактором, определяющим продолжительность жизни того или иного вида в обычных для него условиях. Более вероятно, что источниками нарушений, происходящих на микро — или макро-уровне, должны быть какие-то другие типы повреждающих влияний. Быть может, влияние нестабильности генов, достаточно выраженное, чтобы на его счет можно было отнести значительную долю старческих нарушений, должно было бы настолько резко снизить и жизнеспособность молодых особей, что этот тип изменения неминуемо элиминировался бы в процессе отбора.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: