Факультет

Студентам

Посетителям

Конечный эффект клеточного старения — смертность

Тема: Генетика  

Наиболее характерной чертой процесса старения надо считать то, что у животных, у которых проявляется этот процесс, вероятность смерти повышается с возрастом.

Это можно проиллюстрировать на примере нескольких видов. Нанесены в логарифмическом масштабе данные для людей из разных стран, для чистокровных лошадей и лабораторных крыс. Гомпертц был первым, кто подметил, что смертность людей представляет собой логарифмическую функцию возраста. Как мы уже отмечали, старение представляет собой результат снижения функциональной способности организма. С таким утверждением согласны многие исследователи. Снижение функциональной способности можно также рассматривать как снижение адаптации организма к условиям внешней среды, а снижение адаптации в свою очередь проявляется в повышении смертности.

Надо различать показатель смертности особи и вида. Для особи показатель смертности представляет собой постоянную — нуль — до момента смерти, когда он сразу достигает бесконечности. Отсюда следует, что показатель смертности индивидуума непригоден для изучения старения. Вместе с тем если допустить, что средняя жизненность (vitality) популяции данного возраста существенно не отличается от жизненности составляющих ее особей, или, иными словами, что процесс старения вызывает изменения особей, которые в значительной степени параллельны средним возрастным изменениям в популяции, то окажется, что показатель смертности популяции зависит от физиологического возраста особей, составляющих эту популяцию. Мы утверждаем поэтому, что на основании данных о смертности той или иной популяции можно получить некоторое представление о физиологическом состоянии этой популяции или входящих в нее индивидуумов.

Основная проблема биологии старения — это, несомненно, установление соотношения между хронологическим возрастом, с одной стороны, и морфологическими и функциональными особенностями — с другой. Из всех особенностей организмов, в частности организма человека, смертность относится к наиболее тщательно, полно и точно регистрируемым. Ведь нет ничего проще, как решить, жив человек или умер. В наше время в большинстве стран производится обязательная регистрация рождений и смертей.

Накопившийся обширный материал о продолжительности жизни отдельных индивидуумов и больших коллективов людей был обработан статистически, что позволило вскрыть ряд общих закономерностей. Кривая смертности людей характеризуется рядом четких фаз. Первая фаза отражает быстрое снижение смертности, соответствующее младшим возрастным группам. За этим следует фаза более или менее постоянной смертности или незначительного медленного ее повышения (10—30 лет). Третий период характеризуется логарифмическим увеличением показателя смертности, так называемый период Гомпертца, который охватывает в ряде популяций возраст 35—90 лет. Для жителей большинства стран в период Гомпертца вероятность смерти примерно через каждые 8 лет увеличивается вдвое.

Статистические данные о смертности можно выразить различными способами, из которых три заслуживают специального рассмотрения. Можно установить зависимость от возраста: 1) процента умерших (от исходного населения) в течение данного отрезка времени; 2) процента выживших (от исходного населения) в течение данного отрезка времени, 3) показателя смертности (т. е. отношения числа умерших в течение определенного промежутка времени к числу доживших до начала данного возрастного интервала).

В основу сформулированных до сих пор теорий смертности положен тот или иной из перечисленных способов. Так, Пэрл, а за ним Сцилард и Бенжамен учитывают число умерших в каждом возрасте. Как показал Пирсон, кривую II можно приближенно представить себе как сумму ряда нормальных кривых распределения с соответствующими амплитудами, средними значениями и стандартными отклонениями. Теории, в основу которых положен этот способ выражения данных, исходят из допущения, что особи в популяции умирают, когда у них истощается некий биологический «капитал» (назовем его «жизненностью») либо когда происходит накопление достаточного количества повреждений, в результате чего жизнеспособность особей оказывается ниже какого-то критического уровня, необходимого для продолжения жизни.

Согласно теории Пирсона и Пюттера, получившей дальнейшее развитие в работах Пэрла, для разных периодов жизни характерны различные причины смерти, определенные для данного периода и не распространяющиеся на другие. Примером могут служить инфекционные болезни детского возраста, смерть, связанная с беременностью, родами и вскармливанием ребенка.

В недавно опубликованной работе Бенжамена подробно проанализированы другие причины смерти, приуроченные к определенному возрасту.

Постулируя свою теорию, Сцилард не ставил перед собой задачи найти общую математическую зависимость смертности от возраста; он анализировал закономерности, относящиеся лишь к самым старшим возрастным группам (70—90 лет), на которые, собственно, и приходится большая часть смертей. Сцилард полагает, что смерть наступает тогда, когда степень накапливающегося повреждения (он имеет в виду генетическое повреждение) достигает летальной границы. Поскольку индивидуумы начинают жить с различным запасом генетических повреждений, они подходят к этой границе в разном

возрасте, чем и объясняются различия в возрасте в момент смерти. Недавно Глесс и Мейнард-Смит подвергли теорию Сциларда критике. Приведем их замечания дословно: «Сцилард не попытался связать свою теорию генетического механизма старения с зависимостью, установленной Гомпертцем. Вместо этого он допустил, что распределение смертности по возрастам обусловлено случайным (пуассоновым) распределением генетических «ошибок» в популяции. Эти «ошибки» либо обусловлены «ударами старения» по хромосомам, либо получены по наследству, ибо «основная причина, того, что одни живут дольше, а другие умирают рано, кроется в различиях в числе унаследованных ими «ошибок».

Предполагается, что соматическая клетка утрачивает свою функциональную активность всякий раз, когда обе гомологичные хромосомы несут одинаковую нехватку, т. е. «удар старения» поражает хромосому, гомолог которой либо был поражен ранее, либо унаследовал такую же нехватку того или иного из ее активных генов; существует предположение, что для функционирования клеток взрослого организма необходима лишь одна пятая всех генов (это предположение, по-видимому, произвольно и сделано лишь для того, чтобы расчетная частота спонтанных мутаций соответствовала низкой частоте, наблюдаемой в эксперименте). Среднее число нехваток на особь (N) находится в обратной зависимости от критической доли выживающих соматических клеток (F*). Так, для N==2 F * = 1/4, а для N = 4 F * = 1/12. Поскольку маловероятно, чтобы критическая доля выживающих клеток могла составлять всего 1/2, приходится допустить, что N < 4.

Чтобы согласовать свою теорию с известными фактами, Сциларду пришлось сделать ряд допущений, однако он упустил из виду один очень важный момент. Критический анализ, проведенный Мортоном и его сотрудниками, показывает, что бремя генетических «ошибок» в человеческой популяции равно в среднем каким-нибудь четырем «летальным эквивалентам», т. е. четырем рецессивным леталям или большему числу разрушающих, но не летальных генов. Чтобы привести теорию Сциларда в соответствие с этими фактами, пришлось бы допустить, что большинство этих летальных и разрушающих генов по каким-то причинам не относится к числу необходимых генов соматических клеток взрослого организма. Данные, касающиеся этого вопроса, весьма скудны, но из работ по исследованию гибели клеток в результате возникновения леталей у Drosophila melanogaster известно, что большинство всех леталей по своему эффекту является клеточными леталями; иными словами, они поражают гены, необходимые для жизни отдельных соматических клеток взрослого организма.

Собственные исследования Мейнард-Смита (115) на Drosophila также не согласуются с теорией Сциларда. Сцилард же считает, что опыты на Drosophila не могут служить основанием для построения теорий о механизме старения млекопитающих. Возможность широкого применения теории Сциларда к различным животным, конечно, сомнительна, как сомнительна возможность ее применения для объяснения старения у человека. Основания для таких сомнений следующие: по всей видимости, многие возрастные изменения у позвоночных связаны с изменением таких неделящихся клеток, как нервные и мышечные клетки, клетки надпочечников и т. и., которые не обладают заметной чувствительностью к действию мутагенов. Слабость теории Сциларда кроется, кроме того, в сложности количественных допущений о зависимости смертности от возраста, а также в том, что она игнорирует внешние факторы, чрезвычайно сильно влияющие на смертность.

Большинство современных теорий смертности отталкивается от эмпирически установленной закономерности, описываемой функцией Гомпертца. Ниже будут подвергнуты рассмотрению четыре основные группы таких теорий. К ним относятся: а) теория Броди — Файла, б) теория Симса — Джонса, в) теория Симса — Захера и г) теория Стрелера — Милдвана. Основой для оценки этих теорий должны служить два критерия:

  1. Не требует ли теория допущений, которые качественно или количественно не согласуются с фактами?
  2. Не приводит ли теория к выводам, противоречащим известным наблюдениям или законам природы?

Кроме того, следует учитывать математическую или физическую экономичность теории. По мнению Милдвана и Стрелера, любая математическая теория смертности должна согласовываться со следующими тремя эмпирическими закономерностями или опираться на них.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: