Факультет

Студентам

Посетителям

Аурантин

Антибиотик аурантин является продуктом биосинтеза Act. aurantiacus. Аурантин относится к многочисленной группе антибиотиков, известной под названием актиномицинов.

В настоящее время известно около 30 антибиотиков — представителей этой группы. Интерес к актиномицинам связан с их противоопухолевым действием, хотя имеющийся экспериментальный материал крайне противоречив. Молекулы их состоят из двух частей — гетероциклической и полипептидной. Гетероциклическая (хромофорная) часть является одинаковой у всех актиномицетов,

она представляет собой 2-аминофеноксазин-3-ОН. Все многообразие группы актиномицинов обусловливается различными вариациями в полипептидной части молекулы. Вариации могут быть как в качественном и количественном аминокислотном составе, так и в последовательности аминокислотных остатков. Характерной особенностью аминокислотного состава является наличие D-аминокислот, а также различных N-метилированных аминокислот.

Аурантин не является индивидуальным веществом, а состоит по крайней мере из 4 компонентов, которые условно названы A1, А2, А3, А4. Отличаются они друг от друга последовательностью расположения и составом аминокислот в полипептидной цепи. В молекуле аурантина А4 имеются две одинаковые пептидные цепи: треонил-аллоизолейцил-пролил-саркозил-N-метил-валин. Аурантин А2 также имеет две пептидные цепи, но отличающиеся друг от друга. Одна из цепей содержит валин, другая — изолейцин. Полипептидная цепь аурантина А3 — треонил-валил-пролил-саркозил-N-метил-валин. Валин и изолейцин входят в состав молекул антибиотика в виде D-изомеров.

Аурантины A1 и А3 являются идентичными по строению актиномицинам С3 и C1 соответственно. В количественном отношении на долю фракции А4 приходится до 77% общего количества и фракции А2 — 23% от общего количества препарата. Фракции А3 и А4 присутствуют в виде следов. При наличии в препарате большого количества фракции А2 повышается токсичность. Фракция A1 менее токсична. Различие в токсичности фракций A1 и A2 связано с их аминокислотным составом. Большая токсичность аурантина А2 может быть обусловлена наличием в его составе молекулы валина (Силаев, 1960).

Относительно механизма биосинтеза гетероциклической части актиномицинов было высказано предположение о возможности реакции окислительной конденсации двух одинаковых молекул о-аминофенолов, содержащих депсипептидные группировки. При конденсации двух одинаковых молекул таких предшественников может возникнуть лишь одно вещество. Если в реакцию вступают два предшественника, пептидные цепи которых различаются только на один аминокислотный остаток, может образоваться уже 4 различных вещества.

Предполагают, что в биосинтезе хромофорной части молекулы принимает участие фермент полифенолоксидаза (Подоил, 1964). Этот энзим катализирует окисление фенолов в соответствующие хиноны. Последние, очевидно, действуют, как окисляющие агенты при конденсации о-аминофенолов в феноксазин. Возможно, что предшественником гетероциклической части является аминокислота триптофан. Его гипотеза основана на опытах с С14-DL-триптофан, который будучи введен в среды, был обнаружен только в хромофорной части, но не в пептидных группировках.

Как отмечалось выше, актиномицины отличаются друг от друга по составу или расположению аминокислот пептидной цепочки. Состав и строение образующегося антибиотика зависит не только от специфических особенностей организма-продуцента, но и от условий, в которых происходит его культивирование. Например, состав образующейся смеси антибиотиков зависит от продолжительности ферментации. Изменить аминокислотный состав антибиотика могут присутствующие в среде аминокислоты. Применение в качестве ингредиентов среды аминокислот, которые не входят в молекулу, несколько угнетает общий синтез антибиотика и, кроме того, вызывает изменение в его составе. Большинство аминокислот не включается в молекулу антибиотика, оказывая косвенное влияние на ее структуру, вызывая изменения в соотношении фракций A1 и А2, т. е. влияют на интенсивность включения в молекулу изолейцина или валина (М. В. Нефелова, 1962).

При внесении в среду аминокислот, входящих в состав молекулы антибиотика, наиболее сильное влияние оказывает валин. В этом случае биосинтез оказывается направленным в сторону синтеза фракций, содержащих валин. Валин оказывает наибольшее влияние на структуру аурантина в том случае, когда он присутствует в среде уже в первый период развития актиномицета. Возможно, что именно тогда образуются какие-то структуры, в частности полипептидные цепочки, участвующие в последующем синтезе молекулы антибиотика (Нефелова, 1962).

В случае введения валина одновременно с посевом или через 24 ч после посева особенно много синтезируется фракции А3 и сильно понижено количество А1 т. е. фракции, не содержащей валин. Если же валин вносят в среду через 48 или 72 ч, когда уже происходит интенсивное накопление антибиотика в культуральной жидкости, количество фракций с валином значительно выше, чем в предыдущих случаях.

Наиболее легкой замене в полипептидной части молекулы подвергается место, занимаемое валином и изолейцином. В связи с этим наибольшее воздействие на строение аурантина оказывают аминокислоты лейциновой группы. Они могут вызвать не только существенное изменение в соотношении компонентов аурантина, но и приводить к образованию новых компонентов. Так, введение в среду лейцина может привести к образованию новых компонентов аурантина, условно обозначенных А5, А6, A7. Фракция А5 образуется путем замещения в молекуле A1 двух молей аллоизолейцина на D-лейцин или D-валина на D-лейцин в молекуле А3. Фракция — путем замещения одного моля валина в А3 или одного моля изолейцина в А2 на D-лейцин. Фракции, содержащие лейцин, оказались менее токсичны, чем имеющие в своем составе валин (Шапошников, 1962). Несмотря на то, что в молекулу актиномицинов входит D-валин, предшественником его и N-метил-L-валина является L-валин. Превращение L-валина в D-форму происходит, вероятно, после его включения в пептидную цепь. D-валин подавляет биосинтез антибиотика. Предшественником саркозина в молекуле актиномицина служат гликокол или его производные. Метильные группы в саркозине, N-метил-L-валине и в хромофорной части антибиотика происходят из L-метионина. Предшественником D-аллоизолейцина также являются аминокислоты L-формы: изолейцин и треонин.

При изучении динамики образования актиномицина параллельно с синтезом белков мицелия было установлено, что антибиотики образуются тогда, когда потребности в аминокислотах для синтеза белков полностью удовлетворены. Синтез актиномицинов не зависит от синтеза белка. При угнетении хлорамфениколом синтеза белка клетки происходит накопление свободных аминокислот, которые являются основным источником синтеза пептидных группировок антибиотика.

Эффект усиления синтеза особенно заметен, если одновременно вводить антибиотик и аминокислоты. Исследование синтеза феноксазиносинтетазы, участвующей в построении хромофорной части аурантина, показывает, что этот фермент, как и прочие белки, практически не синтезируется в присутствии хлорамфеникола. Синтез происходит лишь при участии молекул фермента, синтезированных до введения хлорамфеникола (Katz, Wise, Weissbach, 1964).

При ферментации аурантина культура Act. aurantiacus хорошо растет на средах с нитратным азотом (KNO3) и значительно хуже использует азот в виде солей аммония. Из углеродсодержащих веществ предпочтительными являются полисахариды (крахмал, декстрины); хорошее развитие отмечено на глюкозе; почти не используются сахароза, галактоза, ксилоза.

Общий характер биохимических изменений культуральной жидкости принципиально не отличается от таковых при биосинтезе других антибиотиков (М. В. Нефелова, 1966).

Показано, что стимулирующую роль на биосинтез антибиотика оказывает щавелевая кислота. Механизм ее влияния не установлен.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: