Факультет

Студентам

Посетителям

Цитокины врожденного иммунитета и общие принципы передачи сигнала

Цитокины — составная часть молекулярных механизмов как врожденного, так и адаптивного иммунитета.

Это белковые молекулы, которые продуцируются всеми клетками иммунной системы, причем не только гематопоэтического, но и стромального происхождения. Цитокины могут действовать на те же или на другие клетки через высокоаффинные рецепторы, запуская каскады внутриклеточной сигнализации, которые способны приводить к активации или репрессии, запуску дифференцировки или апоптоза и т. д. Цитокины могут действовать дистально и системно (как это делают гормоны, причем цитокины структурно родственны некоторым классам белковых гормонов), но могут действовать местно и даже только на те клетки, которые находятся в непосредственном контакте с клеткой-продуцентом, а также аутокринно. Одни цитокины секретируются, а другие заякорены на мембране клетки-продуцента, и только при определенных условиях могут быть высвобождены.

Мы более подробно рассмотрим цитокины, важные именно для системы врожденного иммунитета, хотя многие цитокины мультифункциональны (плейотропны) и такой упрощенной классификации не подчиняются.

Так, система цитокина ИЛ 1 (в действительности, три лиганда — два разных цитокина: ИЛ-1 альфа и — гораздо более важный — ИЛ-1 бета и «блокирующий» лиганд, называемый антагонистом рецептора, ИЛ-1 РА) вкупе с рецепторами семейства ИЛ-1, а также системы ИЛ-18 и ИЛ — 33, имеют прямое сходство с механизмами передачи сигнала в одной из центральных ветвей врожденного иммунитета — в Toll-подобных рецепторах. Подмножеством важных регуляторных и эффекторных генов, активируемых при врожденном иммунном ответе, оказались гены цитокинов, например провоспалительных (таких, как ФИО, ИЛ-6 или тот же ИЛ-1) или хемотактичсских (таких, как ИЛ-8 или МСР1). После продукции цитокины действуют на те же или другие клетки (аутокринно, паракринно или системно) через высокоаффинные рецепторы.

Напомним общие принципы передачи сигнала от цитокинов через цитокиновые рецепторы. Именно по типу передаваемого сигнала (что прямо связано со структурой внутриклеточной части рецептора) и следует классифицировать многочисленные семейства клеточных рецепторов цитокинов. Повторим, что многие структурные и биохимические парадигмы, лежащие в основе механизмов передачи внутриклеточного сигнала, справедливы и для нецитокиновых рецепторов (например, они справедливы и для рецепторов NK-клеток, рассмотренных выше).

У большинства цитокиновых рецепторов (кроме хемокиновых, об этом — дальше) передача сигнала основана на серии высокоаффинных белок-белковых взаимодействий в цитоплазме с участием адаптерных белков (в некоторых случаях адаптерные белки обладают белок-киназными активностями). В результате конформационных изменений в молекуле рецептора под действием связавшегося цитокина происходит одно из следующих событий:

(а) сближаются цитоплазматические домены рецепторов, которые обычно состоят из 2 или 3 отдельных полипептидных цепей (субъединиц). В результате образуется новая трехмерная молекулярная поверхность (иногда используют термин «молекулярная платформа»), на которую с большим сродством присоединяются специфичные для данного вида сигнализации адаптерные белки. В некоторых случаях адаптерные белки уже предассоциированы с рецептором, но связывание цитокина сближает их так же, как сближает сами субъединицы рецептора, с образованием новых платформ, на которые могут быть рекрутированы адаптерные белки «второй волны» или белок-киназы;

(б) адаптерный белок может иметь киназную активность (обычно — способность фосфорилировать другие белки по тирозину), и после сближения эта активность индуцируется, что приводит с специфическому фосфорилированию цитоплазматических частей рецептора или адаптерных молекул, или того и другого. Наличие заряженной и достаточно крупной фосфатной группы приводит к изменениям молекулярных поверхностей белкового комплекса, у которых появляется сродство к следующему белку сигнального каскада (это может быть адаптерный белок «второй волны», киназа или предшественник транскрипционного фактора).

При изучении сигнализации рецепторов иммунной системы (как клеточно-мембранных, так и цитоплазматических) были открыты белковые модули, которым свойственна гомотипичсская олигомеризация (по принципу «подобное липнет к подобному»), причем такая олигомеризация, во-первых, приводит с образованию новых молекулярных платформ, а, во-вторых, если адаптерный белок имеет 2 таких (но разных!) модуля, он может одним модулем связываться с предсуществующим комплексом, а другим — рекрутировать в комплекс следующие белки сигнального каскада.

Некоторые такие модули (которые получили «звонкие» названия, например упоминавшиеся раньше «домены смерти»), они участвуют как в передаче сигнала для активации транскрипционных факторов, так и в активации каспаз, особого вида протеаз. Последние способны запускать каскады программируемой клеточной смерти, хотя в случае каспазы-1 важным для механизмов врожденного иммунитета событием является расщепление предшественника ИЛ-1 бета, который после секреции через свой рецептор запускает провоспалительный каскад.

Кроме того, одним из относительно недавно понятых общих механизмов внутриклеточной регуляции (это полностью справедливо и для клеток иммунной системы) является регулируемая деградация белков, причем одним из «поцелуев смерти» для белка является присоединение убиквитина (об этом речь шла при рассмотрении сигналов от TLR). В большинстве сигнальных путей имеются белки-регуляторы, которые по умолчанию ингибируют дальнейшую передачу сигнала. Соответственно, их деградация в результате регулируемого убиквитинирования может приводить к активации сигнального каскада.

В других случаях рецепторы могут обходиться без дополнительных адаптерных белков и непосредственно привлекать и связывать киназы (например, JAK-киназы) на своих цитоплазматических доменах. Наконец, существует несколько семейств рецепторов, которые содержат киназные активности (тирозиновую или серин-трсониновую) прямо внутри своих цитоплазматических доменов. Механизмы дальнейшей передачи сигнала у таких рецепторов, как правило, отличаются от приведенной выше парадигмы.

Теперь рассмотрим примеры конкретных семейств рецепторов и особенности их сигналлинга.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: