Окситетрациклин — Oxytetracyclinum или террамицин — Terramycinum.
По строению напоминает тетрациклин, но в третьем кольце (в пятом положении) имеет гидроксильную группу (см. стр. 146). Продуцируют его Streptomyces rimosus и некоторые другие актиномицеты. 1000 ЕД окситетрациклина соответствуют 1 мг химически чистого окситетрациклина (основания).
Окситетрациклин-основание представляет собой серо-темный (с зеленоватым оттенком) мелкокристаллический порошок, без запаха, горького вкуса. Растворимость его в воде изменяется значительно при разном значении pH Например, при pH 4,0—6,0 он растворяйся в концентрации 1 : 1400, при pH 3,0 и 7,0— 1 : 700, а при pH 1,2 или 8,0—1:35. Выпускается в порошке, в таблетках по 0,1 и 0,2 (100 000 и 200 000 ЕД) и в виде специального порошка для приготовления суспензии (Pulvis cum oxytetracyclini pro suspensione. В одном флаконе содержится 1,0 или 2,0 окситетрациклина, хлорид натрия, сахар, какао и ванилин). Кроме того, производится мазь под названием оксикорт (Oxycort), которая содержит 5% окситетрациклина и 1% гидрокортизон-ацетата.
В качестве легкорастворимой соли производится окситетрациклина гидрохлорид — Oxytetracyclini hydrochloridum crystallisatum (биостат, эмриостат, фантеррин, геомицин, гидрокситетрациклин, оксимикоин, риомицин, террафунгине, террабон, тетран (В) и др.). Это желтый кристаллический горький порошок. В воде растворяется в концентрации 1 : 150, в спирте 1 : 60 (при подогревании растворимость повышается). Растворы соли не следует долго хранить, так как это ведет к восстановлению основания и выпадению его в виде осадка. Выпускается в тех же расфасовках, что и основание. Применяют преимущественно внутримышечно в виде растворов с новокаином (0,1 хлористоводородной соли антибиотика растворяют в 5 мл 1—2%-ного раствора новокаина). Гидрохлорид окситетрациклина выпускают в разных лекарственных формах, из которых наиболее распространены окситетрациклинов ая гл азная мазь (Unguentum oxytetracyclini ophtalmicum), содержащая 1% антибиотика, и тетран-гидрокортизон (Tetran-hydrocortisonum), содержащая 3% окситетрациклина гидрохлорида и 1% гидрокортизона-ацетата.
Окситетрациклин один из немногих антибиотиков, который имеет очень широкий спектр противомикробного действия, включающий в основном спектры пенициллина, стрептомицина и левомицетина; в слабой степени он влияет на некоторые риккетсии, крупные вирусы и спирохеты.
Изучая чувствительность пастерелл к окситетрациклину, А. Н. Топорина установила, что он бактериостатичен в очень слабой концентрации (0,114 ЕД/мл) и даже действует бактерицидно в концентрации 10— 20 ЕД/мл.
Сотрудники Я. Е. Колякова, исследуя чувствительность разных сальмонелл, выделенных от поросят, установили, что бактериостатическая концентрация окситетрациклина равна 3,2—6,4 ЕД/мл. Е. М. Цветова считает, что в отношении некоторых листерелл окситетрациклин, более активен, чем хлортетрациклин: он полностью задерживает их рост. При концентрации 5 мкг/мл А. Г. Букринская установила, что окситетрациклин влияет на вирусы, но только в период размножения их внутри клеток.
F. Gudman и I. Marschin установили, что окситетрациклин в минимальной концентрации (5—50 мкг/мл) задерживает развитие 15 штаммов актиномицет; хлортетрациклин в этих случаях действует несколько активнее (минимальные активные концентрации в 1— 30 мкг/мл).
Механизм противомикробного действия окситетрациклина в основном такой же, как и других препаратов этой группы. Многие исследователи считают, что окситетрациклин действует более активно на микроорганизмы, находящиеся в фазе размножения, чем в фазе покоя.
Установлено, что он в больших количествах и прочно фиксируется на оболочке клетки, нарушая ее функции. Сущность действия сводится к вмешательству в энзиматические механизмы окисления и фосфорилиронания окислительных энзимов, к ослаблению формирования дыхательных ферментов. Считается также, что окситетрациклин инактивирует ионы магния, марганца и железа, лишая энзимы этих ионов и тормозя таким образом процесс образования белка.
Установлено, что бактерицидное действие окситетрациклина обратно пропорционально числу бактерий и 1 мл. Кроме того, бактерицидное и бактериостатическое действие его зависит и от pH среды, наличия солей металлов, вирулентности бактерий и т. д. Исследования II. Д. Старшова показали, что витамины В1, В2, В6 и В12 не имеют никакого влияния на бактерицидную и бактериостатическую активность, так что применять витамины одновременно с тетрациклинами вполне допустимо.
Одновалентные катионы увеличивают в какой-то степени антибиотическое действие окситетрациклина, в то время как дву — и трехвалентные катионы уменьшают его действие; соединения окситетрациклина с ними трудно растворимы в воде.
Как и остальные тетрациклины, окситетрациклин снижает вирулентность некоторых бактерий и в то же время оказывает противотоксическое действие, которое сильнее выражено при внутримышечном введении препарата.
Те небольшие опыты, которые проводятся в ветеринарии, подтверждают существование микробов, устойчивых к окситетрацнклину. Исследования показали, что, кроме природной резистентности микробов к окситетрациклину, многие бактерии могут приобрести устойчивость и в экспериментальных условиях. Интересные данные в этом направлении приводят Н. И. Леонов и А. А. Чупин. Изолируя из кишечника крупного рогатого скота, овец и свиней энтерококки и колибациллы перед приемом окситетрациклина, он находит и устойчивые особи.
Например, из изолированных от свиней микроорганизмов, устойчивых к 200 ЕД/мл окситетрациклина, было около 1% В. coli и около 14% энтерококков. Эти же бактерии, но изолированные от жвачных животных, были менее устойчивы.
Применение же свиньям окситетрациклина с целью биостимуляции привело к резкому увеличению числа устойчивых микробов: 20% из вышеуказанных бактерий приобрели устойчивость к 500 ЕД/мл, а 70—90% — к 200 ЕД/мл. У взрослых жвачных животных после продолжительного приема окситетрациклина с целыо стимуляции повышения числа устойчивых микроорганизмов не наблюдалось.
Авторы длительно наблюдали за животными и установили, что приобретенная устойчивость исчезает только через 2—18 месяцев после исключения из рациона тетрациклина. Они установили также, что приобретенная устойчивость к окситетрацнклину не влияет на устойчивость к пенициллину, стрептомицину и левомицетину, но вместе с тем известно, что устойчивость к одному из антибиотиков группы тетрациклина проявляется почти в той же степени и к остальным, принадлежащим к этой группе.
Анализ лечебного и профилактического действия окситетрациклнна показывает, что эффективность его обусловлена не только противомикробным действием, но и благоприятным влиянием на организм животных разных видов.
В зависимости от дозы препарата и исходного состояния животного, а также от времени терапевтического вмешательства исследователи обнаруживают целый ряд изменений в гуморальном составе и в деятельности различных органов, изменении, которые колеблются в пределах от нормальных до патологических.
Исследователи, изучающие возникновение постинфекционного иммунитета после введения окситетрациклина, указывают на отрицательное влияние препарата. Однако эксперименты Я. Р. Коваленко и других ученых показали, что этот антибиотик не препятствует формированию иммунитета при пастереллезе свиней. S. Slantes считает даже, что кратковременное применение антибиотика стимулирует образование иммунитета в отношении сальмонелл, а продолжительное применение тормозит его. Находят, что одновременное введение витамина В]2 на некоторое время снижает его отрицательное влияние на развитие иммунитета.
Имеются сообщения о том, что окситетрациклин стимулирует фагоцитоз при очень многих патологических процессах. При некоторых болезнях, сопровождающихся анемией, он способствует восстановлению числа эритроцитов и содержанию гемоглобина. Например, К. Баймуратов показал, что у здоровых телят, которым давали окситетрациклин в дозе 0,6- 0,9 на животное, замечается некоторое увеличение числа эритроцитов, лейкоцитов и процента гемоглобина.
И. И. Шмыгин, вводя телятам продолжительное время окситетрациклин в дозах 1 мг/кг, установил, что в печени этих животных увеличивается содержание витамина А на 7,35 мг% (по сравнению с животными контрольной группы).
Окситетрациклин влияет и на нервную систему, в особенности на холинергическую иннервацию. А. В. Логинов доказал, что введение внутрь дозы 25 мг/кг в течение нескольких дней ведет к уменьшению реактивности холинергической иннервации и к повышению ее устойчивости к токсическому действию карбохолина.
На моторную и секреторную деятельность желудочно-кишечного тракта окситетрациклин влияет так же, как хлортетрациклин. В. М. Субботин, проводя опыты на собаках, установил, что террамицин (250—500 и 10 000 ЕД/кг перорально) способствует увеличению количества желудочного сока в продолжение 2—3 дней, а интенсивность переваривания пепсина — повышается прямо пропорционально уровню секреторной функции.
Переваривающая сила ферментов (амилаза, пептидаза и липаза) при дозе 250—1000 ЕД/кг окситетрациклина усиливается в течение 3 дней, а потом медленно понижается до первоначальных величин. При больших дозах препарата (2500—10 000 ЕД) в первые два дня сила действия ферментов снижается, а в следующие 3—5 дней повышается.
В. И. Дульнев и И. Е. Мозгов, изучая влияние окситетрациклина на секреторную активность кишечного сока у овец, пришли к выводу, что в малых дозах антибиотик, принимаемый 3—5 дней орально, способствует уменьшению секреции кишечного сока и липазы, но повышает на продолжительный срок активность энтерокиназы и фосфатазы.
А. С. Вильчинская вводила окситетрациклин внутримышечно овцам в дозе 10 мг/кг в течение 10 дней и наблюдала ослабление секреторной активности сока 10 дней после прекращения введения.
Многие из побочных явлений, наблюдающиеся после введения животным окситетрациклина, похожи на те, которые встречаются при назначении и других тетрациклиновых препаратов, но, по мнению многих исследователей, окситетрациклин менее токсичен, чем хлортетрациклин.
Эти особенности одновременно с более четко выраженным спектром противомикробного действия служат основанием для очень широкого применения этого антибиотика.
Из лабораторных животных к окситетрациклину наиболее чувствительны кролики и морские свинки. Минимальная смертельная доза для крыс внутрь равна 3044 мг/кг, а терапевтическая доза —5—20 мг/кг, LD50 для крыс при внутривенном введении препарата равна 280 мг/кг, LD50 для мышей при введении внутрь — 4400—7200 мг/кг, внутривенно — 125—190 мг/кг и подкожно — 270—890 мг/кг.
В токсических дозах препарат вызывает жировую дистрофию печени и почек, атрофические изменения в селезенке и в ганглиях, истощение костного мозга, отек легких, некроз слизистой оболочки кишечника и т. д.
Аллергические реакции у животных бывают редко, они появляются иногда после продолжительного местного лечения.
Из побочных явлений большинство исследователей опасаются появления дисбактериоза и суперинфекции у молодняка. У них возможно развитие энтеритов, энтероколитов, вызываемых стафилококками или стрептококками с природной или приобретенной устойчивостью к окситетрацнклину.
Побочные явления вследствие введения окситетрациклнна могут быть и местного характера. Например, при внутривенном введении часть антибиотика может попасть в окружающие ткани и вызвать флебит. После приема внутрь у животных с повышенной чувствительностью может быть метеоризм, понос, потеря аппетита, рвота.
Чтобы предупредить раздражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, рекомендуется окситетрациклин назначать с молоком или в большом количестве корма.
Иногда при внутримышечном введении окситетрациклина (особенно подкожно) происходит раздражение тканей, но проявляется оно в более легкой форме, чем после введения тетрациклина, хлортетрациклииа или левомицетипа. Обычно на месте укола появляется небольшой инфильтрат и болезненность, но от концентраций выше 1% может быть некроз. Местное действие существенно ослабевает, если к раствору добавляют новокаин (0,5— 1%).
По данным И. Е. Мозгова и Э. Л. Горева, окситетрациклнн всасывается, распределяется в тканях и выделяется-из организма примерно так же, как и другие антибиотики группы тетрациклинов. При внутримышечном введении в дозе 5 мг/кг концентрация его в крови уже через 30—40 минут бывает выше терапевтической: у коров в 2—4 раза, у свиней — в 3—4, а у кур в 5—6 раз. Концентрация в крови нарастает равномерно и бывает максимальной у коров через 2—4 часа, у свиней через 1—3, а у кур через 1—2 часа. Терапевтическая концентрация окситетрациклина в крови при введении средней лечебной дозы удерживается у крупного рогатого скота и свиней 14—24 часа, у птиц — 8—10 часов, а при введении большой лечебной дозы — примерно в 1,5 раза дольше.
Окситетрациклин резорбируется во всех внутренних органах, но наибольшая концентрация его бывает в почках, в печени и желчи. В крови концентрация его примерно в 2 раза ниже (а в мышцах, в селезенке и в стенке желудочно-кишечного тракта в 3—5 раз ниже), чем в почках. При оральном введении в стенке желудка и всех отделов кишечника адсорбируется препарата в 1,5—2 раза больше, чем в почках.
При увеличении минимальной лечебной дозы окситетрациклин а в 2- 2,5 раза концентрация его в разных тканях возрастает только в 1,3—1,8 раза, а в желчи в 2,5—5 раз. При повторных введениях с интервалами 10—12 часов концентрация тетрациклина в тканях бывает на 12—40% выше, чем при однократном; новокаин, добавляемый к раствору, мало влияет на сроки выведения.
При дробном введении препарата в той или иной дозе он выделяется медленнее, чем при однократном. Из этого следует, что в целях стимуляции окситетрациклин лучше назначать 2—3 раза в сутки в малых дозах, чем один раз в большой.
При оральном применении окситетрациклин быстрее всасывается, если ввести его за 5-—20 минут до кормления животных.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что с лечебной целью окситетрациклин целесообразно назначать внутримышечно, а внутрь — как стимулятор роста и при заболеваниях органов пищеварения.
Для внутривенного введения используют окситетрациклина гидрохлорид в концентрации не выше 50мг/мл (для молодняка не выше 25 мг/мл). Раствор готовят перед употреблением: 100 000 ЕД/100 мг препарата растворяют в 5 мл раствора 1—2%-ного новокаина и хорошо взбалтывают. Вводить раствор нужно осторожно, чтобы он не попал в окружающие ткани. Если какое-то количество окситетрациклипа попало не в вену, нужно быстро ввести в это место раствор новокаина (0,5—1%).
Раствор окситетрациклина с новокаином (1—2%) можно вводить в брюшину, плевру и в суставы.
В цистерны вымени его вводят через зонд (30 мг окситетрациклина на 1 г пропиленгликокола и комплекса магния); можно вводить и растворы, приготовленные с новокаином, как и для внутримышечного введения. Дойным коровам этот раствор необходимо вводить в больную четверть вымени после каждого доения, а яловым — 1—2 раза в сутки.
Терапевтический результат при введении окситетрациклина в вымя достигается быстро, и уже через 48 часов обычно появляются признаки выздоровления.
Для местного лечения слизистой оболочки глаз и влагалища используют мази, содержащие 0,5—1 % окситетрациклипа.
При заболеваниях органов дыхания окситетрациклин можно использовать в виде аэрозолей.
Разовые и суточные дозы окситетрациклина зависят от вида и возраста животного, путей введения препарата и степени чувствительности возбудителя болезни.
С лечебной целью окситетрациклин рекомендуется применять 2 раза в день при расчете, на 1 кг веса животного: взрослому крупному рогатому скоту орально 10—20 мг (телятам 10—30 мг), внутримышечно 5—7 мг, внутривенно 4—8 мг; овцам орально 8—12 мг (ягнятам 15—20 мг), внутримышечно 5—7 мг; свиньям орально 15—30 мг (или 10 мг 3 раза в сутки, а некоторые врачи рекомендуют 50 мг один раз в сутки; поросятам 20—50 мг); внутримышечно 5—10 мг (или 20 мг один раз в двое суток); курам и уткам внутрь 20— 50 мг, внутримышечно 8—10 мг; собакам и кошкам внутрь и внутримышечно 5—6 мг (или 10 мг один раз в сутки, а при отдельных заболеваниях до 40 мг); кроликам внутрь 50—100 мг (один раз в сутки); пчелам 100—300 мг на семью.
Для профилактики заболеваний суточные дозы на животное составляют: телятам до 2-месячного возраста 300—500 мг, 6-месячным — 1 мг; поросятам до 10 дней 20 мг, 20-дневным — 30 мг, 60-дневным — 80 мг и 4-месячным—100 мг; цыплятам до 10-дпевтюго возраста 0,2 мг, 20-дневпого 0,3 мг, 30-дневного — 0,4 мг; курам 20—30 мг.
Терравит — Terravitum. Терравит-Р — растворимый, содержит 20 и 40 мг антибиотика в 1 г препарата. Терравит-К — кормовой, плохо растворимый; содержит 40 и 80 мг антибиотика в 1 г. Терравиты применяют так же, как и биовит. Суточные дозы терравита-40 (в г) на голову: телятам до 45 дней 1,0—1,5; поросятам до 10 дней 0,1—0,15, от 11 до 20 дней — 0,2—0,25, от 21 до 30 дней — 0,3—0,4; цыплятам до 10 дней 0,005, от 11 до 20 дней — 0,01, от 21 до 30 дней— 0,015.