Факультет

Студентам

Посетителям

NLR молекулы — внутриклеточные сенсоры и рецепторы врожденного иммунитета

Относительно недавно было открыто другое семейство внутриклеточных рецепторов, участвующих в распознавании патогенов и, по-видимому, других внутриклеточных сигналов, которые называются NOD-like receptors (NLR) по имени первых молекул этого нового класса NOD1 и NOD2 (от «nucleotide oligomerization domain»), которые сокращенно обозначали nucleotide oligomerization domain receptors (название, которое, как и многие «первичные» названия молекул, вовлеченных в регуляцию врожденного иммунитета, имеет только исторический смысл).

Таких молекул и генов уже известно более 20 [5 собственно NOD-молекул, 14 членов семейства NALP (или NLRP), а также IPAF, NAIP и СИТА — вразумительная номенклатура этого семейства пока отсутствует).

Некоторые из этих рецепторов активируются структурными фрагментами патогенов, в частности после их разрушения. Так, NOD1 узнают пептидогликан грамотрицательных бактерий, a NOD2 — мурамилдипептид, фрагмент другого пептидогликана, входящий в состав стенок как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. Псптидогликаны образуют прочный каркас внешней стенки бактерий, и именно эти химические структуры — уникальные для бактерий — и узнают внутриклеточные рецепторы врожденного иммунитета. Интересно, что NOD1 и NOD2 распознают не только внутриклеточные инфекции, что предполагает доставку компонентов клеточной стенки через клеточную мембрану в цитоплазму.

Как и в случае TLR, рецепторы NLR содержат домены, узнающие паттерны патогенов (хотя не для всех рецепторов этого семейства они известны), а также домены, которые вследствие гомотопической агрегации приводят к образованию комплексов, способных к передаче внутриклеточного сигнала. Последствия передачи сигнала от этой подгруппы рецепторов напоминают таковые для TLR — активируются сигнальные киназы, а затем несколько семейств транскрипционных факторов, включая NFkB. Дополнительным свойством некоторых рецепторов семейства NLR (в отличие от TLR) является способность активации программы аутофагии, что способствует более эффективной деградации бактерий в аутофагосомах. Таким образом, эти рецепторы могут запускать каскады, не связанные с транскрипцией противовоспалительных генов, а непосредственно связанных с эффекторными функциями.

Активация других рецепторов этого семейства, в частности NALP3 (NLRP3), приводит к сборке и активации так называемых инфламосом (от inflammation — воспаление). Этот термин был введен Ю. Чопом (J. Tschopp), лаборатория которого внесла решающий вклад в характеристику этого сигнального каскада на молекулярном уровне. Инфламоеомы представляют собой многокомпонентный белковый комплекс в цитоплазме с мол. массой до 1 млн дальтон, центральным компонентом которого являются NALP (NLRP) белки, белки подсемейства NLRs. Всего таких белков 14, но роль в образовании и активации инфламосом пока прямо продемонстрирована только для некоторых. В результате активации инфламосом генерируется другой, нетранскрипционный вид сигнала — активируются «провоспалительные» каспазы 1 или 5, что приводит к процессингу предшественников ИЛ-1 и ИЛ-18 и продукции ИЛ-1 бета и ИЛ-18 (рис. 3). Таким образом, продукция ИЛ-1 и ИЛ-18 как бы «обслуживается» специальной системой паттерн-распознающих рецепторов, что указывает на то, что у этих цитокинов есть какая-то центральная, уникальная роль. Выше уже упоминалось, что передача сигнала через рецептор ИЛ-1 (и подобным ему рецепторам цитокинов ИЛ-18, ИЛ-33 и т. д.) задействует те же адаптерные и сигнальные молекулы, что и при активации TLRs (т. е. MyD88, IRAK и другие), еще раз подчеркивая, что этот провоспалительный механизм является частью системы врожденного иммунитета.

Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter.



Сообщить об опечатке

Текст, который будет отправлен нашим редакторам: