Как уже говорилось, хромосомный набор здорового человека (кариотип) состоит из 46 хромосом, или 23 пар.
Причем каждая из 44 хромосом имеет одинакового партнера, и эти хромосомы (характерные как для мужчин, так и для женщин) получили название аутосом. В то же время хромосомы 23-й пары называются половыми. У женщин это две крупные по своим размерам XX хромосомы, у мужчин — одна хромосома X и маленькая хромосома Y.
Пытаясь выяснить механизм наследственных заболеваний у человека, ученые проводили кропотливые и тонкие исследования по изучению хромосом у здоровых и больных людей. Эти исследования позволили установить очень важные и для биологов, и для врачей факты: при некоторых заболеваниях, особенно при грубых пороках развития у детей, обнаруживаются изменения, или, как говорят генетики, аберрации хромосом. В одних случаях цитологи отмечали увеличение или уменьшение материала отдельных хромосом. Появление целой дополнительной хромосомы (47 вместо 46) стало называться трисомией по данной хромосоме (например, по 15-й или 21-й), утрата целой хромосомы — моносомией по этой хромосоме. Частичная потеря материала хромосомы определяется как деления, а прибавление — как дупликация. В связи с этим в речи врачей появились совершенно новые, ранее не употреблявшиеся термины. В основу названия заболеваний были положены обнаруживаемые при них дефекты хромосомного аппарата: синдром делении, синдром трисомии, моносомии по конкретным хромосомам.
Нормальный хромосомный комплекс в ядре клетки выполняет роль сложной регулирующей системы — обеспечивает не только правильное развитие организма, но и правильное функционирование его органов и тканей. При возникновении тех или иных дефектов хромосом меняется расположение хромосомных систем, происходит перестройка генетической структуры хромосом и как следствие — дисбаланс наследственных факторов, нарушение строения и жизнедеятельности организма в целом, т. е. наступает болезнь.
Использование цитогенетического анализа в медицинской практике привело к целому ряду открытий, в корне изменило представление о природе некоторых врожденных заболеваний. В большой группе врожденных пороков развития были дифференцированы отдельные формы болезни.
Для примера можно привести историю изучения такого наследственного заболевания, как болезнь Дауна. Название болезни дано по имени английского врача Лангтона Дауна, впервые в 1866 г. описавшего это страдание. После первого описания этой болезни и в последующие десятилетия многие пытались проникнуть в тайны происхождения болезни. Для больных детей с болезнью Дауна был характерен комплекс внешних признаков (фенотип) в виде косого разреза глаз, уплощенной переносицы, большого языка, яркого румянца на щеках и умственной отсталости.
Для врачей диагноз болезни Дауна в большинстве своем не представлял трудности, настолько специфичны были внешние проявления болезни. Болезнь Дауна диагностировали у ребенка уже в первые дни жизни. Она с одинаковой частотой встречалась во всех странах мира, в разных климатических зонах. Один из исследователей сфотографировал как-то группу детей разных национальностей с болезнью Дауна, и было полное впечатление, что речь идет о братьях и сестрах одной семьи.
Какие только ни выдвигались гипотезы для объяснения возникновения болезни Дауна. Одни авторы считали причиной алкоголизм отца, другие — различные заболевания у беременных женщин. Высказывалось предположение, что болезнь Дауна — это задержка на определенной стадии внутриутробного развития и т. п. История изучения этой болезни подробно описана в монографии немецкого исследователя Кёнига и убедительно демонстрирует всю бесплодность попыток найти одно и достоверное объяснение.
1959 г. является знаменательной вехой не только в изучении причин возникновения болезни Дауна, но и периодом интенсивных исследований хромосомных болезней в целом.
Почти одновременно во Франции и Америке было установлено наличие в хромосомном наборе больных лишней хромосомы, т. е. 47 вместо 46 хромосом. При этом была отмечена определенная связь между возрастом матерей и частотой рождения детей с болезнью Дауна. Оказалось, чем старше мать, тем больше риск рождения у нее такого ребенка.
Таким образом, было доказано, что болезнь Дауна — это наследственное заболевание, обусловленное изменением хромосом. В связи с этим изменилось и название заболевания, генетики предложили именовать его как синдром трисомии по 21-й хромосоме.
Вскоре после выяснения генеза болезни Дауна были описаны и другие болезни хромосом. Среди них можно назвать такие, как синдром Патау, или синдром трисомии Д1 синдром Эдвардса, или синдром трисомии 18, синдром делеции короткого плеча хромосомы 4, синдром «кошачьего крика», или синдром делеции короткого плеча хромосомы 5, и др.
Необходимо отметить, что ученые смогли выявить нарушения не только в системе аутосом, но и в системе половых хромосом. Так, при целом ряде заболеваний были обнаружены как изменения числа, так и нарушение структуры половых хромосом.
В настоящее время совершенно очевидно, что поиски связей аномалий хромосом с пороками развития человека являются одной из важнейших проблем цитогенетики. В недалеком будущем, видимо, будет определена роль каждой хромосомы в эмбриональном развитии человека.
Гены расположены в хромосоме в линейном порядке, и каждый ген выполняет совершенно определенную «работу». На языке биохимиков каждый ген, являясь участком ДНК, несет информацию о строении какого-либо конкретного белка в организме человека.
Если принять во внимание, что человек является обладателем приблизительно 7 000 000 генов (так считают некоторые ученые), то легко себе представить, насколько четкой должна быть «работа» каждого гена в организме здорового человека. Установлено, что эта «работа» осуществляется путем репрессии, или подавления, активности одних генов и депрессии, или индукции, активности других генов.
Как уже говорилось, человек имеет двойной набор генов, полученных от матери и отца. Это свойство имеет большое значение для состояния здоровья. В случае возникновения мутации один измененный ген в половой клетке при оплодотворении чаще всего встречается с нормальным «здоровым» геном. При этом во всех клетках нового зарождающегося организма будет присутствовать одновременно «больной» и «здоровый» ген. Как отразится это на обмене веществ развивающегося организма? Нормальный ген будет вырабатывать определенный фермент, в то время как «больной» или мутантный ген — нет. В связи с этим, хотя количество фермента, который должна вырабатывать эта пара генов, будет в 2 раза меньше, биохимическая реакция в организме будет протекать без задержки. Читатель, видимо, уже догадался, что речь идет о гетерозиготном носительстве. В случае вступления в брак двух гетерозиготных носителей по одному и тому же патологическому гену в клетках у 25% их детей фермент будет отсутствовать полностью, т. е. возникнет болезнь ферментопатия.
Организм человека — это очень сложная биохимическая лаборатория, в которой одновременно происходят тысячи разнообразных химических реакций, и участвует множество генов. Поступающие с пищей белки, жиры, углеводы и другие вещества подвергаются переработке и усвоению. Физическая работа сопровождается энергетическими тратами, выделением продуктов обмена, потребностью в пополнении энергии. Причем для того чтобы человек чувствовал себя здоровым, необходимо не только регулярное поступление в организм определенных химических веществ, но и четкая регуляция процессов обмена для поддержания постоянства среды: определенной концентрации сахара, натрия, кальция, калия, жира, витаминов и пр. Это возможно только в том случае, если каждый ген «знает свое место» и четко выполняет «возложенные» на него обязанности.
Заболевания, связанные с нарушениями генов, получили название генных заболеваний. Английский ученый Гаррод еще в начале XX в. впервые описал врожденные нарушения обмена, он рассматривал их как «ошибки природы». Им было высказано предположение, что эти ошибки возникают из-за врожденного недостатка или отсутствия какого-либо фермента, участвующего в сложной цепи биохимических превращений в организме. В последующем это предположение нашло свое подтверждение в гипотезе американских ученых Бидла и Татума, согласно которой один ген «отвечает» за один фермент. Современные биохимики считают, что под контролем так называемых структурных генов находятся полипептиды, входящие в состав белков-ферментов. Поэтому формула «один ген — один фермент» — была уточнена: «один ген — один полипептид».
Какова же роль ферментов в работе этой сложной биохимической лаборатории, которой является организм человека? Роль ферментов велика, они являются биологическими регуляторами основных процессов жизнедеятельности организма: синтеза белков и нуклеиновых кислот, передачи наследственных признаков, обмена веществ, роста и старения. Регуляция обмена веществ заключается в ускорении или замедлении химической реакции, в направлении ее, в предупреждении возникновения побочных, «непредусмотренных» природой реакций. Как видно, роль ферментов в обмене веществ очень велика, и именно поэтому в лабораториях ученых идут интенсивные исследования по изучению их свойств и роли. В настоящее время известны многие ферменты: оксидоредуктазы, катализирующие окислительно-восстановительные реакции; трансферазы, переносящие группы атомов с одного вещества на другое; гидролазы, катализирующие расщепление белков, жиров, липоидов и полисахаридов; лиазы, изомеразы, лигазы и др. Самое удивительное состоит в том, что тысячи ферментных реакций, происходящих в организме человека, не только тесно взаимосвязаны и взаимозависимы, но и протекают слаженно и последовательно. Ученые пришли к выводу, что нет таких заболеваний, которые протекали бы без нарушений обмена, а, следовательно, и без изменений ферментативной деятельности.
Когда мы говорим о болезнях генов, то мы, естественно, подразумеваем возникновение мутации и изменение разнообразных свойств молекулы. В том случае, если она изменяет свои ферментативные свойства, то наступает «биохимическая катастрофа» — нарушение обмена веществ.
Для того чтобы представить характер происходящих изменений в обмене веществ при генных болезнях, давайте обратимся к простой схеме. Представим себе, что в организме условное вещество А в процессе обмена должно перейти в вещество Б, а вещество Б — в вещество В, вещество В — в вещество Г и т. д. Схематически это выглядит так:
Нам известно, что химические превращения возможны только в присутствии ферментов-катализаторов, т. е. на каждом этапе превращений должно быть участие определенного фермента.
Если же произошла генная мутация и обусловленная этим недостаточность или полное отсутствие какого-либо фермента, то происходит нарушение правильного хода биохимической реакции. Представим, что «заболел» ген, контролирующий определенный фермент и участвующий в переходе вещества А в вещество Б.
При этом возникает метаболический (обменный) блок. Это значит, что вещество А не может перейти в вещество Б и т. д. В организме будет накапливаться в избыточных количествах вещество А и резко уменьшаться вещества А, В, Г и Д. В какой-то мере катастрофа обмена может быть поставлена в сравнение с дезорганизацией на любом производстве. Например, на фабрику по переработке фруктов поступают яблоки. Прежде чем они превратятся в фруктовые консервы, они должны пройти разные этапы технологического процесса. Если на каждом этапе работа протекает слаженно, без задержки, то не наступает затоваривание на складах, вовремя вывозится готовая продукция. Нарушение ритма работы, например, на этапе мойки фруктов, неизбежно приводит к скоплению постоянно поступающих фруктов и уменьшению готовых консервов.
Теперь мы можем с этих позиций рассмотреть конкретный пример генного заболевания — ферментопатии.
В настоящее время известно уже около 600 форм наследственных ферментопатий. Тем не менее, ученые считают, что уже известные наследственные болезни — это только вершина «генетического айсберга», основная масса которого скрыта под водой.
Наиболее известным и изученным является заболевание фенилкетонурия или сокращенно ФКУ. Заболевание впервые было описано в 1934 г. норвежским врачом-биохимиком Фёллингом и иногда до сих пор называется его именем — болезнь Фёллинга. Известно, что однажды к Фёллингу обратился за помощью врач-дантист, имевший двух детей с задержкой развития. Отец этих детей, видимо, был очень наблюдательный человек. Он обратил внимание на необычный запах мочи у детей и предположил, что он обусловлен присутствием какого-то определенного химического вещества. Фёллинг, проведя соответствующий биохимический анализ, подтвердил это предположение, обнаружив в моче у детей присутствие в большом количестве фенилпировиноградной кислоты. Это химическое вещество не обнаруживалось у здоровых людей, у больных же ФКУ оно выявлялось при добавлении в мочу реактива FeCl3 — жидкость окрашивалась в зеленый цвет. Однако Фёллинг в то время не смог установить уровень метаболического блока, это было сделано значительно позднее.
Оказалось, что ФКУ относится к наследственным нарушениям незаменимой (т. е. не образующейся в организме и очень важной для его жизнедеятельности) аминокислоты фенилаланина (ФА) и обусловлена врожденным отсутствием (генная мутация) фермента фенилаланингидроксилазы.
Обмен ФА очень важен для организма, так как в процессе химических превращений образуются такие необходимые для жизнедеятельности вещества, как тирозин, ДОФА или 3,4-дигидро-фенилаланин, норадреналин и адреналин, меланин. Отсутствие фермента фенилаланингидроксилазы приводит к метаболическому блоку, в результате которого слева от блока происходит увеличение концентрации ФА в крови у больного, а справа от блока уменьшение концентрации тирозина, ДОФА, норадрецалина, адреналина и меланина. Высокая концентрация ФА, в свою очередь, приводит к выделению с мочой ФА и его метаболитов (фенилпировиноградной кислоты). Далее выяснилось, что многие симптомы ФКУ обусловлены описанными особенностями расстройства обмена. Так, умственная и физическая отсталость, судороги у детей, страдающих ФКУ, связаны с токсическим воздействием на головной мозг чрезмерного содержания в крови ФА и его метаболитов, слабая пигментация кожи, светлый цвет волос и голубой цвет глаз — с нарушением образования пигмента меланина и т. п.
Разобранная нами схема химических превращений веществ А→Б→В→Г→Д и т. д. полностью применима и к другому наследственному заболеванию: нарушению обмена важной для жизнедеятельности организма аминокислоты — метионина. При врожденном отсутствии фермента цистатиоиинсинтетазы нарушается обмен метионипа и возникает гомоцистинурия — заболевание, впервые описанное в 1962 г.
В результате наследственных нарушений обмена происходит увеличение концентрации метионина в крови и появление в моче необычного для здорового человека химического вещества гомоцистина.
Не возникает сомнения, что это заболевание существовало и раньше, но трактовалось иначе с учетом имевшихся знаний и господствовавших представлений. Заболевание далеко не безобидное, медленно прогрессировало и приводило к тяжелым повреждениям скелета, нервной системы и глаз.
Всего 10 лет назад с помощью биохимической генетики было впервые описано наследственное заболевание гистидинемия, обусловленное отсутствием фермента гистидазы вследствие генной мутации. При этом заболевании основными симптомами являются изменения нервной системы.
Всем хорошо известно, что у детей раннего возраста нередко имеется непереносимость материнского молока. Возникают рвоты, расстройства деятельности желудочно-кишечного тракта, потеря в весе и т. п. В последние годы было установлено, что, помимо известных причин, в ряде случаев эти состояния у детей могут быть обусловлены наследственной непереносимостью углеводов (лактозы, галактозы и др.).
Из этой группы заболеваний выделяется тяжестью повреждений галактоземия. У ребенка вскоре после рождения в крови и моче резко повышается концентрация галактозы, что в короткое время приводит к поражению печени, нервной системы, глаз и почек. Выяснилось, что нарушения в обмене галактозы наступают в результате врожденного отсутствия соответствующего фермента.
Перечень ферментопатий наследственной природы, наступивших в результате генных мутаций, мог бы быть продолжен. Ведь только наследственных нарушений аминокислотного обмена насчитывается около 60. Среди них, помимо ФКУ, гомоцистинурии и гистидинемии можно назвать такие, как тирозиноз, цистиноз, болезнь Гартнепа, синдром Кнаппа-Комровера, пиридоксинзависимые состояния, болезнь с запахом кленового сиропа мочи, глицинемия, аргининянтарная олигофрения и многие другие.
Среди врачей большинства цивилизованных стран интерес к изучению наследственных нарушений очень велик. Это объясняется тем, что при большинстве из них точно известна причина обменных расстройств и имеется реальная возможность, применив соответствующие лечебные мероприятия, предупредить тяжелые осложнения. На примере этой группы генных дефектов становится очевидной вся несостоятельность пессимистических воззрений на неизлечимость наследственных заболеваний.